嗜酸性粒细胞——重度哮喘的“幕后黑手”

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@小白创作中心

嗜酸性粒细胞——重度哮喘的“幕后黑手”

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导读：嗜酸性粒细胞是重度哮喘发病机制中的关键角色，其异常增多与哮喘的频繁发作和控制不佳密切相关。本文详细介绍了嗜酸性粒细胞在重度哮喘中的作用机制、临床表现及治疗方案，为理解重度哮喘的发病机制和精准治疗提供了重要参考。

重度哮喘

2022年全球哮喘倡议（Global Initiative for Asthma，GINA）将重症哮喘（severe asthma）定义为使用了大剂量吸入皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）+长效β2受体激动剂（long-acting β2 agonist，LABA）哮喘仍控制不理想，或需要大剂量ICS+LABA才能维持控制的哮喘1。全球范围内，这类患者比例约占 10% ～ 20% ，具有很高的住院率及病死率，发生急性恶性事件风险大，医疗费用高，严重影响患者的生活质量，因而造成巨大的社会负担2。

根据气道内浸润的炎症细胞种类及比例可将重度哮喘分成不同的炎症表型，目前具体分类标准尚未统一，使用较多的是根据SIMPSON及GIBSON G提出的标准3-6，将其分为嗜酸性粒细胞型、中性粒细胞型、混合粒细胞型以及寡粒细胞型四大类。其中，嗜酸性粒细胞型哮喘（Eosinophilic Asthma，EA）是临床上最常见的炎症表型。国际重度哮喘登记处（International Severe Asthma Registry， ISAR）研究结果显示，在研究涵盖的11个国家中，嗜酸性粒细胞性表型在重度哮喘患者中占主导地位，多数国家占比超过80%甚至90%7。在中国，76.8%的重度哮喘患者表现为嗜酸性粒细胞表型8。基于重度哮喘的高发病率、病死率及反复发作的特点，了解其发病机制进行及时、正确的治疗尤为重要。

从嗜酸性粒细胞到嗜酸性粒细胞型哮喘，如何步步为营？

哮喘的发生涵盖了异常复杂的炎症网络，其发病涉及了多种炎症细胞及细胞因子，其中包括肥大细胞、巨噬细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、T辅助细胞和哮喘进展过程中的关键炎症效应细胞——嗜酸性粒细胞（图1）9-16。

图1 EOS联合炎症细胞和细胞因子发挥促炎作用9-16

嗜酸性粒细胞（Eosinophil，EOS）主要由表面受体和内部成分组成。表面受体主要包括细胞因子和生长因子受体、趋化因子受体、Fc受体、粘附受体和脂质介体受体等，他们的作用主要是支持EOS的存活和生理功能，包括：生长，粘附，存活，活化，迁移，脱颗粒以及支持细胞间的相互作用。内部成分包括脂质体、颗粒相关蛋白、细胞因子、生长因子和趋化因子，发挥促炎、成纤维和免疫作用17-20（图2）。

图2 嗜酸性粒细胞结构图17-20

嗜酸性粒细胞表面存在特异性细胞因子（IL-5）受体，在骨髓中IL-5细胞因子与受体结合诱导嗜酸性粒细胞分化和成熟，随后，在IL-5细胞因子的刺激下，成熟的EOS从骨髓向外周血迁移，EOS进入组织发挥相应生理功能，可在组织停留约2-5天（肺部停留时间约为36h-6d），在没有外部细胞因子（如GM-CSF、IL-5和IL-3）刺激的情况下，EOS会在几天内自发性凋亡21-26。

病理状态下，EOS成熟后经外周血迁移至炎症组织，根据信号分子在炎症部位大量聚集并发挥炎性作用，在细胞因子的刺激下，EOS自然凋亡进程受到影响，生存期延长，并伴随慢性炎症的持续在组织中聚集和浸润21-24。此外研究还发现，EOS具有高黏附能力，易与气道平滑肌细胞形成黏附，这一特性有助其侵入气道并在组织中浸润，在不同类型的哮喘患者中均发现组织中的EOS水平升高25（图3）。

图3 嗜酸性粒细胞生理和病理状态下的成熟分化、迁移和凋亡21-24,26,27

过量的EOS在气道组织的聚集和浸润，可诱导支气管平滑肌收缩，促进炎症反应，还可通过脱颗粒释放毒性蛋白颗粒，刺激肥大细胞和嗜碱性粒细胞分泌组胺，使气道炎症持续存在，导致气道高反应；毒性蛋白颗粒对肺部上皮细胞亦具有毒性，可导致上皮组织损伤28。此外，EOS释放IL-13可刺激气道杯状细胞增生，导致黏液分泌增加。

长期慢性炎症导致气道上皮损伤，启动修复机制，释放活性生长因子（如表皮生长因子、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子、成纤维生长因子等），这些生长因子可促进成纤维细胞增殖，胶原纤维大量增生，进而引起基底膜的增厚。长期慢性炎症反复，气道炎性“损伤-修复，再损伤-再修复”循环导致组织结构发生改变，即气道重塑2,28（图4）。

图4 病理状态下气道重塑2,15

嗜酸性粒细胞型重度哮喘预后差，生物制剂联合治疗大放异彩

EOS增多与频繁的急性发作及哮喘控制不佳有关29。一项回顾性队列研究显示，嗜酸性粒细胞增多可导致重度哮喘患者急性发作风险增加88%30（图5）。另一项临床研究表明，痰嗜酸性粒细胞增多（痰EOS≥3%）与哮喘患者肺功能恶化风险增加6.6倍有关29。一项丹麦的长期观察性队列研究表明，体内高EOS水平（血EOS≥400/mL）与哮喘相关死亡风险的增加存在显著关联，哮喘患者体内嗜酸性粒细胞增多，可导致哮喘相关死亡风险增加超过60%31。

图5 嗜酸性粒细胞增多导致重度哮喘患者急性发作风险增加30

大多数哮喘患者经过适当的治疗病情能够得到控制，但嗜酸性粒细胞型重度哮喘患者对包括糖皮质激素在内的传统治疗效果不佳。GINA2023推荐可基于EOS判断重度哮喘表型，考虑生物制剂联合方案。抗IgE单抗、抗IL-5/IL-5R单抗、抗IL-4R单抗等生物制剂聚焦不同靶点，靶向EOS介导的关键炎症通路，是致力于重度哮喘患者的更精准治疗策略32。

持续性气道嗜酸性粒细胞炎症极易促使哮喘进展为重症，是导致哮喘高致残率及高致死率的原因之一2。EOS 在气道病理性聚集并导致的气道慢性炎症、气道高反应性、黏液高分泌状态及气道重塑等病理改变在哮喘尤其是重度哮喘的发病中起着十分重要的作用28。随着临床研究的深入，对 EOS 作用机制的进一步了解更能有助于我们寻找到控制和治疗哮喘的新靶点，从而改善患者预后、降低医疗成本，对优化患者长期治疗和管理具有重要的临床实践意义！