靶向海马体神经元以解锁现有阿尔茨海默病药物潜力
靶向海马体神经元以解锁现有阿尔茨海默病药物潜力
研究人员通过基因工程设计出了能够靶向海马体神经元的胰岛素融合蛋白。
研究背景与方法
日本神户学院大学（Kobe Gakuin University）的一组研究人员通过基因工程设计出了能够靶向海马体神经元的胰岛素融合蛋白。这项创新技术利用了胰岛素在海马体神经元组织中积累的自然倾向。这种新方法可以让现有的药物靶向递送，从而开启对阿尔茨海默病等神经退行性疾病的现有治疗。研究结果近日发表在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）杂志上。论文题目“基于胰岛素的靶向海马体神经元蛋白药物递送技术”（Insulin-inspired hippocampal neuron–targeting technology for protein drug delivery）。
研究于2024年9月30日发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》（最新影响因子：9.4）杂志上
海马体是大脑中深度参与记忆和学习的重要区域，也是阿尔茨海默病最早影响的脑区之一，会导致记忆丧失和认知能力下降。
由于血脑屏障（BBB）的保护特性，当前的药物候选物难以到达海马体。要穿越血脑屏障，要么需要高度侵入性的手术操作，要么采用吸收率有限的方法。对于不希望采用侵入性手术的药物递送方式，挑战在于给药量足以产生效果，而吸收低限制了潜在有效的治疗选择。
为了克服这一挑战，研究团队通过基因融合胰岛素亚单位与治疗性蛋白，创建了靶向海马体神经元（hippocampal neuron–targeting，Ht）的蛋白。这些蛋白在穿越血脑屏障时也面临类似的问题，但一旦穿越，它们就能直接将药物载荷递送到受损的神经元，即使吸收率较低也能发挥效果。
实验过程与发现
他们在论文中详细描述了实验过程，解释了如何在体外培养的海马体神经元中，巧妙地利用机体现有的细胞摄取系统，使胰岛素和 Ht 蛋白被神经元吞噬。
融合蛋白中的胰岛素亚单位利用了海马体神经元比其他类型脑细胞含有更多胰岛素受体的特性。Ht 蛋白与胰岛素受体的结合会激活与胰岛素相同的信号通路。这种激活作用会增强巨胞饮作用（细胞摄取），从而使更多的 Ht 蛋白（以及任何融合的治疗性载荷）被海马体神经元组织摄取。
研究还发现，半胱氨酸残基的存在对于启动递送机制至关重要。一种胰岛素 B 链突变体在将货物蛋白运入神经元方面表现出了最高的效率。
动物实验验证
动物研究进一步证实了这一发现，治疗后，Ht 蛋白特异性地积聚在小鼠的海马体神经元层中。为了确认这一通路，研究人员在重复实验时加入了巨胞饮作用抑制剂。在这里，他们发现 Ht 蛋白的摄取量减少，从而证实了该通路的参与。
“与其他技术不同，我们的靶向海马体神经元技术（HiNT）能够更安全、更特异性地将药物递送到海马体神经元，”研究人员在论文中指出，“重要的是，HiNT 将有助于最大限度地发挥各种生物药物在治疗阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病方面的治疗潜力。”
未来展望
未来的研究计划探索 HiNT 递送系统的临床应用，重点是找到最有效且侵袭性最小的穿越血脑屏障的方法。
创立于1966年的日本神户学院大学
参考文献
Source：Kobe Gakuin University
Targeting hippocampal neurons to unlock existing Alzheimer's drugs
Reference：
Noriyasu Kamei et al, Insulin-inspired hippocampal neuron–targeting technology for protein drug delivery, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2407936121