百岁老人的肾脏健康：对健康老龄化的启示
百岁老人的肾脏健康：对健康老龄化的启示
随着人口老龄化的加剧，老年人的肾脏健康问题日益受到关注。百岁老人作为健康长寿的典范，他们的肾脏状况为我们提供了重要的借鉴。本文将探讨百岁老人的肾功能特征及其对健康老龄化的启示。
百岁老人是公认的健康长寿模式，尽管与年龄相关的肾功能下降，但他们患心血管疾病的风险通常较低。了解百岁老人健康肾脏衰老的分子和细胞基础可能为预防或减轻老年人群肾脏疾病负担提供线索。
衰老与肾脏肾小球、间质和血管的变化有关，在某些个体中，这最终表现为肾小球滤过率（GFR）的降低和慢性肾病（CKD）的发生发展。肥胖、糖尿病、高血压和血脂异常的患病率增加也使衰老变得复杂，这进一步增加了CKD的风险。这表明对明显健康的老年人肾脏改变的精确检查可能为阐明内在肾脏衰老的生物学机制提供了宝贵的机会，并可能确定降低或加剧CKD风险的机制。
百岁老人的肾功能特征
百岁老人（100岁及以上）是一群寿命极长的人，其特征是对通常与发病率相关的危险因素具有显著的抵抗力。因此，百岁老人被确定为健康老龄化的典范。已经使用不同的方法来破译百岁老人的生物学和遗传学，以确定人类的关键长寿途径。从流行病学的角度来看，百岁老人的心脏代谢危险因素较低，包括糖尿病和血脂异常。相反，据报道，他们的CKD频率较高，估算GFR（eGFR）为60毫升/分钟每1.73平方米（图1)。这种感知到的患病率增加的很大一部分可能是由用于诊断CKD的GFR阈值驱动的，该阈值未根据年龄进行调整。由于低肌肉量或肌肉减少症对eGFR配方的影响，该方法受到了挑战。研究表明，目前的eGFR阈值将大量百岁老人归类为CKD 2、3a和3b期，但很少有5期或肾衰竭。
图1 |慢性肾病患者，正常衰老患者和百岁老人肾脏结构和功能变化的程度。预计百岁老人和超百岁老人的变化速度比可能被认为经历“正常”变化的人要慢。这些变化可能会因致病性危险因素而加速，这些因素会导致某些人发生慢性肾病（CKD）。
评估方法的差异
eGFR公式的比较也揭示了应用于百岁老人的差异。例如，使用基于肌酐的CKD流行病学协作（CKD-EPI）公式的百岁老人的eGFR低于使用基于肌酐的肾脏疾病饮食改良研究（MDRD）公式的百岁老人的eGFR。另一项研究发现，使用胱抑素C值的方程式比基于血清肌酐的方程式报告的eGFR更低。
进一步报告发现与没有心力衰竭证据的百岁老人相比，住院心力衰竭的百岁老人的eGFR要低得多，这表明患有心血管并发症的百岁老人的肾功能可能会降低。相比之下，一项针对海南岛（中国预期寿命最高的地区之一）百岁老人的研究表明，使用MDRD方程，相对较高的eGFR中位数为76.42毫升/分钟每1.73平方米（四分位间距为48.62-100.96毫升/分钟每1.73平方米）。这高于预期的eGFR可能归因于低水平的心脏代谢危险因素以及研究中包括的百岁老人的低BMI。
研究发现
100岁以上个体缺乏肾功能和/或eGFR下降的纵向随访，限制了我们对肾脏变化的理解。然而，百岁老人（招募时年龄为100-104岁）、半超百岁老人（105-109岁）和超百岁老人（110岁及以上）之间的横断面比较发现，根据基于肌酐日本肾脏病学会公式的eGFR计算的CKD（第3b至5阶段），百岁老人的CKD患病率没有实质性差异。然而，半超百岁老人和超百岁老人的血清胱抑素C水平高于百岁老人，并且不能排除超过100岁GFR下降的可能性。
一些研究报道了eGFR或肾功能生物标志物与百岁老人预后之间的关联。一项针对波兰86名百岁老人的研究发现，招募后180天内死亡的人与活着的人之间的eGFR没有显着差异。然而，死亡组的血清肌酐和胱抑素C水平均显着高于幸存者，这表明这些肾功能非特异性标志物与死亡率之间可能存在关联。不幸的是，由于样本量低，无法进行针对其他心血管危险因素进行调整的多变量分析。对日本1427名年龄在85-115岁之间的个体的9种炎症、心脏、肾脏和肝功能生物标志物的预后意义进行了单独分析，发现高水平的NT-proBNP、胱抑素C和IL-6以及低水平的白蛋白和胆碱酯酶与全因风险死亡率增加有关。
特别是，NT-proBNP与105岁及以上人群的死亡率密切相关。NT-proBNP水平与胱抑素C高度相关，两种生物标志物均随着年龄的增长而升高，即使在没有心血管疾病临床或亚临床证据的百岁老人中也是如此。通过超声心动图或组织病理学分析验证这一假设是可取的。
影响因素分析
与年龄相关的慢性炎症（也称为炎症）是肾脏衰老的另一种有效介质。越来越多的证据表明，衰老细胞和具有衰老相关分泌表型的细胞的积累会促进肾纤维化和慢性炎症。此外，单细胞分析表明，免疫系统的衰老（例如，衰老相关的T细胞和年龄相关的B细胞的存在）与肾脏再生受损、纤维化和炎症有因果关系，通过形成三级淋巴结构。虽然尚未在人类肾脏中得到证实，但据报道，在老年小鼠的肝脏、子宫和子宫内膜中，CD4+T淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞对衰老细胞的清除能力受损。值得注意的是，对超百岁老人外周血单核细胞的单细胞转录组学分析发现，细胞毒性CD4+T细胞的增加是人类寿命延长的标志。有趣的是，细胞毒性CD4+T细胞已被证明在消除人类皮肤中积累的衰老成纤维细胞方面具有重要作用。有必要进行进一步的研究，以阐明这些和其他免疫细胞是否在减缓肾脏衰老方面具有积极作用，或者是由于超级百岁老人的极端免疫衰老而存在的。
研究面临的挑战
重要的是要认识到在这一弱势群体中研究的实践和道德局限性。例如，从百岁老人那里收集组织样本具有挑战性，这限制了单细胞或其他分析在发现肾脏特异性表观遗传和转录组学特征方面的应用。来自诱导多能干细胞的尸检样品和肾脏类器官可能代表了研究百岁老人衰老过程的替代生物资源。第二个挑战在于我们能够阐明个人生命过程中饮食摄入，这阻碍了对最佳蛋白质和营养素的分析。此外，很少有研究对百岁老人进行尿液分析。鉴于目前的公式不足以估计老年人的GFR，在百岁老人的其他肾功能评估中增加尿液分析可能会提高我们区分生理性肾脏衰老和CKD的能力。
尽管存在许多挑战，但对肾脏衰老的分子和细胞基础以及百岁老人的反调节机制的更好理解可能有助于确定预防策略，以减缓肾脏衰老并减轻肾脏疾病的负担。
本文原文来自《自然综述肾脏病》