减轻肺部感染，从肠道菌群入手！徐金富团队揭示支气管扩张症的“肠-肺轴”机制
减轻肺部感染，从肠道菌群入手！徐金富团队揭示支气管扩张症的“肠-肺轴”机制
支气管扩张症（简称支扩）是一种常见的呼吸系统慢性疾病，由于肺部细菌慢性感染，患者的支气管发生永久性地扩张、增厚，症状包括慢性咳嗽、过多痰液分泌、呼吸短促以及反复呼吸道感染。该疾病常伴随频繁的肺部症状恶化，通常需要抗生素治疗和/或住院治疗。
同济大学附属上海市肺科医院/同济大学呼吸病研究所/复旦大学附属华东医院徐金富教授多年来致力于支气管扩张症的临床诊治，日前领导其团队在《科学-转化医学》（Science Translational Medicine）发表最新成果，揭示了支扩患者的特征性肠道细菌通过“肠-肺轴”加重肺部细菌慢性感染的机制，为支扩患者的预防和治疗提供了新路径。
在既往的工作中，徐金富教授与合作者针对中国支扩患者的临床特征做出了综合的分析，并发现铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PAE）是中国支扩患者下呼吸道样本中最常见的细菌，合并该细菌慢性感染的支扩患者预后显著恶化。与此同时，支扩患者的肠道微生物群构成与健康人不同，失调的肠道微生物群可加剧肺部PAE感染。
为了进一步解析肠道细菌这一肺外因素通过肠-肺轴影响支气管扩张症的作用机制，研究人员首先进行了粪便微生物群移植实验，将支扩患者的肠道菌群移植到小鼠体内，随后以铜绿假单胞菌感染小鼠支气管。与过去的发现一致，相比健康供体的菌群，支扩患者的肠道菌群显著加重了小鼠肺部的PAE慢性感染。
通过对粪便样本的宏基因组测序和代谢组学测序，研究团队发现，支扩患者的肠道菌群中，一种参与胆汁酸代谢的细菌Eggerthella lenta（简称E. lenta）的丰度显著高于健康供体。同时，细菌代谢物牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）也在患者中显著富集，E. lenta高丰度的患者中TUDCA的浓度也更高。并且，E. lenta和TUDCA的丰度均与疾病严重程度呈正相关。
动物模型实验显示，仅肠道定植E. lenta或在腹膜内注射TUDCA就会使小鼠肺部PAE慢性感染更加严重，但在E. lenta被实现热灭活的情况下没有加重感染，表明支扩患者肠道中高丰度的活性E. lenta通过其代谢物TUDCA加重肺部细菌慢性感染。
研究人员进一步分析了小鼠的中性粒细胞，因为这类免疫具有吞噬和杀菌能力，但在小鼠肠道E. lenta丰度增加后，他们观察到循环到肺部的中性粒细胞发生功能障碍。体外实验结果表明，TUDCA可以进入中性粒细胞与AMPK直接结合，导致AMPK磷酸化受到抑制，胞内ATP水平下降，从而降低中性粒细胞的吞噬能力，由此导致了中性粒细胞消除肺部细菌的能力受损，组织损伤加重。
而在支扩患者的支气管肺泡灌洗液（BALF）和外周血中，研究者同样观察到中性粒细胞的吞噬功能显著下降以及AMPK磷酸化水平降低，且与疾病的严重程度相关。“这些结果表明，中性粒细胞在募集到肺部之前表现出功能障碍，并且损害持续存在，导致细菌负荷更高。”论文指出。
有意思的是，常用药二甲双胍正是一种AMPK磷酸化激动剂，可以帮助中性粒细胞恢复吞噬杀菌能力。在这项研究中，作者给小鼠喂食了含有二甲双胍的水，成功改善肠道定植E. lenta以及高TUDCA动物模型的疾病严重程度和预后。
体外实验还显示，对来自支扩患者的中性粒细胞使用二甲双胍后，也可显著恢复中性粒细胞的吞噬功能，并增加细胞内的ATP水平。这为E. lenta-TUDCA-AMPK磷酸化轴在支气管扩张症中的作用提供了临床证据。
综上，这项研究工作揭示了肠道细菌Eggerthella lenta来源的代谢物TUDCA通过降低中性粒细胞AMPK磷酸化水平损害中性粒细胞吞噬功能，从而加重肺部细菌慢性感染的机制，并为治疗支气管扩张提出了潜在的非抗生素干预新策略。
同济大学附属上海市肺科医院/同济大学呼吸病研究所/复旦大学附属华东医院徐金富教授为本论文的唯一通讯作者。同济大学附属上海市肺科医院/呼吸病研究所博士生王乐乐、沈曦月博士和谢英洲博士为本论文的共同第一作者。
本文原文来自药明康德内容团队