胃肠道间质瘤 (GIST)：症状、病因、诊断与治疗

胃肠道间质瘤 (GIST)：症状、病因、诊断与治疗

胃肠道间质瘤（GIST）是一种起源于消化道的癌症，主要发生在胃和小肠。这种肿瘤与常见的癌症不同，因为它起源于一种特殊的细胞——卡哈尔间质细胞（ICC）。本文将详细介绍GIST的症状、病因、组织学类型、分级、风险评估、免疫组化、分子测试、SDH缺陷型GIST、病理分期以及预后等因素。

胃肠道间质瘤有哪些症状？

胃肠道间质瘤的症状因肿瘤的大小和位置而异。一些患有胃肠道间质瘤的人可能不会出现任何症状，尤其是当肿瘤较小且生长缓慢时。然而，随着肿瘤的生长，它会引起各种症状，包括：

• 腹部疼痛或不适：这是最常见的症状，症状范围从轻微不适到剧烈疼痛。
• 饱足感：有些人可能只吃了少量食物就会感到饱，尤其是当肿瘤位于胃部时。
• 恶心和呕吐：如果肿瘤导致消化道阻塞，可能会出现这些症状。
• 流血的：胃肠道间质瘤可能导致消化道出血，表现为粪便带血（呈黑色和柏油状）或呕血。
• 疲劳或虚弱：如果肿瘤导致慢性出血，这些症状可能是由贫血（红细胞计数低）引起的。

什么原因导致胃肠道间质瘤？

GIST 是由遗传因素引起的突变发生在消化道细胞中，特别是卡哈尔间质细胞 (ICC) 中的一种细胞。这些细胞有助于调节食物通过消化道的运动。与 GIST 相关的最常见突变涉及 KIT 基因或 PDGFRA 基因。这些突变导致细胞不受控制地生长，从而导致肿瘤的发展。

大多数胃肠道间质瘤都是偶发性的，这意味着突变是偶然发生的，而不是遗传的。然而，在极少数情况下，胃肠道间质瘤可能是家族遗传综合征的一部分，例如 1 型神经纤维瘤病 (NF1) 或 Carney-Stratakis 综合征。患有这些综合征的人患上胃肠道间质瘤和其他类型肿瘤的风险更高。

组织学类型

GIST 在显微镜下看起来有所不同，病理学家根据肿瘤细胞的外观将其分为三种主要类型：

• 上皮样类型：在这种类型中，肿瘤细胞是圆形的，看起来像器官内壁细胞。
• 主轴类型：这种类型的胃肠道间质瘤细胞细长，形似纺锤或线状。这是最常见的胃肠道间质瘤类型。
• 混合型：该类型兼具上皮样细胞和梭形细胞的特征。

年级

病理学家经验胃肠道间质瘤 (GIST) 的恶性程度。恶性程度取决于有丝分裂象（分裂的肿瘤细胞）在显微镜下可见的特定肿瘤区域。

• 低等级：这意味着在 5 平方毫米的面积内（或在显微镜下 5 个高倍视野内）有 50 个或更少的有丝分裂图。低级别胃肠道间质瘤不太可能快速生长或扩散到其他身体部位。
• 优质：这意味着在 5 平方毫米的面积内有超过 5 个有丝分裂图。高级别 GIST 更具侵袭性，并且可能快速生长或扩散。

肿瘤大小

肿瘤的大小非常重要，因为它有助于确定治疗后肿瘤复发或扩散的风险。然而，只有在手术完全切除肿瘤后才能准确测量肿瘤的大小。

坏疽

坏疽是细胞或组织的死亡。在胃肠道间质瘤中，当肿瘤的某些部分得不到足够的血液供应时，就会发生坏死，导致该区域的细胞死亡。肿瘤中出现坏死可能表明肿瘤更具侵袭性。

风险评估评分

GIST 的风险评估评分有助于预测发生以下情况的可能性：转移性疾病（肿瘤扩散至身体其他部位）或与肿瘤相关的死亡。风险评估评分通常仅在手术切除整个肿瘤后才报告。

该评分基于三个因素：

• 肿瘤大小：肿瘤越大，复发的风险就越高。
• 肿瘤位置：消化道某些部位（如小肠）的肿瘤可能比其他部位的肿瘤风险更高。胃部肿瘤的疾病进展风险通常最低。
• 有丝分裂计数：的数量有丝分裂象肿瘤中的有丝分裂图可分为两组：每 5 平方毫米有 5 个或更少的有丝分裂图和每 5 平方毫米有 5 个以上的有丝分裂图。当有丝分裂图为 5 个或更少时，发展为进展性疾病的风险较低。

根据这些因素，肿瘤可分为四个风险等级之一：

• 无疾病进展的风险。
• 疾病进展的风险低。
• 疾病进展风险中等。
• 病情恶化的风险很高。

免疫组化

免疫组织化学 (IHC)是病理学家用来帮助识别肿瘤类型的一种特殊测试。在这项测试中，他们将特殊标记应用于组织样本，这些标记会粘附在肿瘤细胞中的某些蛋白质上。对于胃肠道间质瘤，最常见的标记是 CD117（也称为 KIT）、DOG1 和CD34。这些标记物在胃肠道间质瘤中通常呈阳性，有助于确诊。一些胃肠道间质瘤还可能显示其他标记物，如SMA（平滑肌肌动蛋白）或（S100），而像结蛋白通常为负面。

分子测试

可以对胃肠道间质瘤进行分子检测，以评估突变特定基因，尤其是 KIT 和 PDGFRA。这些基因很重要，因为它们的突变可以驱动肿瘤的生长。大约 75% 的 GIST 有涉及 KIT 基因的突变，而约 10% 有 PDGFRA 基因突变。了解 GIST 是否有这些基因之一的突变有助于医生决定最佳治疗方案，因为某些疗法对具有特定突变的肿瘤更有效。

评估这些基因最常用的方法之一被称为二代测序（NGS）. NGS 是一种技术，它允许医生观察肿瘤细胞中的 DNA 并识别特定的突变或变化。它的工作原理是将 DNA 分解成小片段，读取每个片段的序列，然后使用计算机组装这些序列以识别任何基因变化。该技术可以全面分析肿瘤的基因组成，从而为治疗决策提供有价值的信息。

对于考虑使用酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 等特定药物治疗的患者，进行 KIT 和 PDGFRA 分子检测尤为重要。TKI 是一种靶向疗法，可阻断癌细胞生长的信号。由于这些药物对具有某些突变的肿瘤更有效，因此建议在开始治疗前对这些基因变化进行检测，以确保选择最合适的治疗方法。

SDH 缺陷型胃肠道间质瘤

一些胃肠道间质瘤没有 KIT 或 PDGFRA 基因突变。相反，它们有一组称为 SDH 亚基基因的变化。这些肿瘤被称为 SDH 缺陷型 GIST，它们占所有 GIST 的 5% 至 10%。

在约 60% 的病例中，SDH 缺乏的 GIST 的发生是因为突变在 SDH 基因之一中。这种类型的突变通常是生殖系的，这意味着它从出生时就存在，有时可能会在家族中遗传。最常见的突变基因是 SDHA，其次是 SDHB、SDHC 和 SDHD。

其余 40% 的病例没有 DNA 突变，但发生了称为 SDHC 启动子甲基化（也称为表观突变）的化学变化。这种变化会阻止 SDHC 基因正常工作，并导致 SDH 缺陷型 GIST。

患有 SDH 缺乏的 GIST 的人往往比其他类型的 GIST 患者更年轻。事实上，几乎所有儿童 GIST 患者都缺乏 SDH。一些患有罕见疾病卡尼三联征（包括 GIST、肺肿瘤和肾上腺肿瘤）的患者通常患有 SDHC 表观突变，而不是基因突变。

在显微镜下检查时，大多数缺乏 SDH 的 GIST 具有上皮样（圆形细胞）外观。这些肿瘤通常形成多个结节并显示丛状壁内受累，这意味着它们以遍布胃肠道壁各层的模式生长。

与传统的胃肠道间质瘤不同，淋巴血管侵犯（癌细胞扩散到血管和淋巴管）和淋巴结转移（扩散至附近淋巴结）在缺乏 SDH 的 GIST 中很常见。这是一个重要的区别，因为在其他类型的 GIST 中，淋巴结受累很少见。

保证金

在病理学中，边缘是肿瘤手术期间切除的组织的边缘。病理报告中的切缘状态很重要，因为它表明是否整个肿瘤已被切除或是否留下了一些肿瘤。这些信息有助于确定是否需要进一步治疗。

病理学家通常会评估外科手术后的边缘，例如切除or切除，去除整个肿瘤。利润率通常不会在活检，仅切除部分肿瘤。报告的边缘数量及其大小（肿瘤和切缘之间有多少正常组织）根据组织类型和肿瘤位置而变化。

病理学家检查边缘以检查肿瘤细胞是否位于组织的切缘。阳性边缘（发现肿瘤细胞）表明体内可能残留一些癌症。相反，阴性边缘（边缘没有肿瘤细胞）表明肿瘤已被完全切除。即使所有边缘均为阴性，一些报告也会测量最近的肿瘤细胞与边缘之间的距离。

病理分期 (pTNM)

胃肠道间质瘤 (GIST) 的病理分期基于 TNM 分期系统，该系统是由美国癌症联合委员会(AJCC)。该分期系统不适用于已知患有与 GIST 相关的遗传综合征的儿童或成人。

AJCC 系统使用有关原发肿瘤 (T) 的信息，淋巴结(N) 和远处转移性疾病（M）来确定完整的病理阶段（pTNM）。您的病理学家将检查提交的组织并为每个部分分配一个编号。通常，数字越大表示疾病越严重。

肿瘤分期 (pT)
GIST 的肿瘤分期仅根据肿瘤大小分为 1 至 4 级。

• T1– 肿瘤的最大尺寸小于或等于 2 cm。
• T2– 肿瘤超过 2 厘米但不超过 5 厘米。
• T3– 肿瘤超过 5 厘米但不超过 10 厘米。
• T4– 肿瘤的最大尺寸大于 10 厘米。

节点阶段 (pN)
根据肿瘤细胞的存在或不存在，GIST 的淋巴结分期为 0 或 1淋巴结.

• N0– 在检查的任何淋巴结中均未发现肿瘤细胞。
• N1– 在至少一个淋巴结中发现肿瘤细胞。
• NX– 无淋巴结送病理检查。

预测

-预测对于患有胃肠道间质瘤 (GIST) 的人来说，取决于几个因素，包括肿瘤的大小、位置和有丝分裂活动（细胞分裂的速度）。这些因素是作为 GIST 风险评估评分的一部分进行评估的（有关更多详细信息，请参阅上文部分）。

影响预后的因素

2. 有丝分裂活动: 病理学家计算肿瘤细胞在肿瘤特定区域的分裂频率。有丝分裂计数越高可能表明肿瘤越具有侵袭性，但一些有丝分裂计数高的肿瘤在多年内仍保持缓慢生长。

3. 肿瘤大小：较大的肿瘤比较小的肿瘤更容易扩散。

4. 地址: 胃部 GIST 的预后往往比小肠 GIST 更好。缺乏 SDH 的 GIST 行为更难以预测。

5. 肿瘤破裂：如果肿瘤破裂，则扩散的风险更高。

突变状态如何影响预后？

遗传学突变肿瘤中存在的基因也在预后和治疗反应中发挥作用：

• KIT 突变型 GIST 的行为往往比 PDGFRA 突变型或野生型（无 KIT、PDGFRA 或 BRAF 突变）GIST 更具侵袭性。

• 最佳预后：具有PDGFRA外显子12、BRAF或KIT外显子11突变的肿瘤往往有更好的结果。

• 预后最差：具有 KIT 外显子 9、KIT 外显子 11 或 PDGFRA 外显子 18（D842V 除外）突变的肿瘤往往更具侵袭性。

突变状态如何影响治疗反应？

突变状态还可以预测肿瘤对伊马替尼（一种靶向疗法）的反应程度：

• KIT 外显子 11 突变肿瘤对伊马替尼反应最佳。

• PDGFRA 外显子 18 (D842V) 突变对伊马替尼有抗药性，可能需要其他治疗。

• KIT 外显子 9 突变肿瘤可能受益于更高剂量的伊马替尼（800 毫克而不是 400 毫克）。

• 一些野生型 GIST（包括 NF1 相关 GIST）对伊马替尼的反应不佳。

SDH 缺陷型 GIST 的预后

SDH 缺乏的胃肠道间质瘤的表现与其他类型不同。一些患有 SDH 缺乏的胃肠道间质瘤和肝转移可以存活很多年甚至几十年而不需要特殊治疗，而转移性 KIT/PDGFRA 突变型 GIST 则往往生长和扩散得更快。

由于 GIST 的行为差异很大，医生使用考虑肿瘤大小、有丝分裂计数和位置的预后工具来帮助估计复发风险并指导治疗决策。