诺如病毒：从全球健康威胁到疫苗研发突破
诺如病毒：从全球健康威胁到疫苗研发突破
近期，据外媒报道公主邮轮旗下的珊瑚公主号爆发了高度传染性的诺如病毒，导致 55 名乘客和 15 名船员患病。在国内，北京、河南、浙江、广东等多个地区的疾控部门近日也纷纷发出提醒，诺如病毒引发的急性感染性腹泻已进入高发期。这种“冬季呕吐病”是秋冬季节的常见公共卫生问题，尤其是在学校等人群密集场所，容易引发聚集性疫情。为加强防控，国家疾病预防控制局发布了《关于印发学校等重点场所诺如病毒感染防控消毒技术指南的通知》，为校园等重点场所提供科学的防控和消毒技术指导。
什么是诺如病毒？
诺如病毒（Norovirus, NV），又称诺瓦克病毒（Norwalk Virus, NV），是人类杯状病毒科（Caliciviridae）中诺如病毒属的重要成员。1968年，美国诺瓦克市的一次急性腹泻爆发事件中首次分离出诺如病毒。此后，科学家在全球范围内发现了多种与其相似但抗原性略有差异的病毒颗粒，并以发现地点命名，如夏威夷病毒（Hawaii Virus, HV）、雪山病毒（Snow Mountain Virus, SMV）等。2002年，第八届国际病毒命名委员会正式将其命名为“诺如病毒”。
图1.诺如病毒结构
诺如病毒的结构特性
诺如病毒颗粒直径约为26-35nm，无包膜，表面粗糙，呈球形并具有二十面体对称结构。其基因组为单股正链RNA，全长约7.7千碱基，编码3个开放阅读框（ORFs）。根据其主要衣壳蛋白VP1的序列差异，诺如病毒被分为10个基因组组（GI至GX），进一步细分为49个基因型。其中，GII组病毒是全球引发诺如病毒感染的主要病原体，尤其是GII.4型毒株，其在过去20年中多次引发全球性疫情。
图2.GII.4 Sydney为主导基因型，表现出显著的季节性高峰
核心致病蛋白
诺如病毒的致病机制离不开其关键结构和非结构蛋白。这些蛋白不仅是研究病毒侵染机制的核心，还为疫苗与抗病毒药物研发提供了重要靶点。
蛋白名称 | 功能描述 | 研究意义 |
|---|---|---|
VP1：主要衣壳蛋白 | 构成诺如病毒的衣壳，其P区负责与宿主细胞的结合。 | 疫苗研发的首选靶点。 |
VP2：辅助衣壳蛋白 | 负责病毒颗粒的稳定和基因组包装。 | 病毒组装研究的重要目标。 |
NS7：RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp） | 病毒RNA复制的关键酶。 | 抗病毒药物开发的重要靶标。 |
NS3：解旋酶 | 解旋RNA链，为病毒基因复制提供模板支持。 | 研究病毒增殖机制的重要靶点。 |
诺如病毒疫苗与治疗研发的现状
作为急性病毒性胃肠炎的主要病因，诺如病毒在全球范围内每年导致数百万例感染。然而，其广泛的基因多样性和结构复杂性为疫苗开发和药物研发带来了极大的挑战。
基因多样性与疫苗研发难点
诺如病毒的广泛基因变异和抗原漂移要求疫苗具备广谱保护能力，而现有技术在覆盖多基因型毒株方面仍有不足,难以完全覆盖所有重要毒株。这一局限性显著限制了疫苗在全球范围内控制诺如病毒感染的潜力。
技术平台突破
当前国内外疫苗研发主要集中于病毒样颗粒（VLP）疫苗、mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗。特别是HIL-214疫苗（针对GI.1和GII.4毒株）在儿童和成人中的临床试验显示出良好的免疫原性。
公司/机构名称 | 主要疫苗项目/技术 | 关键进展 |
|---|---|---|
武田制药公司 (Takeda) | HIL-214（原称TAK-214）病毒样颗粒（VLP）疫苗 | 完成2b期临床试验，证明其对中重度急性胃肠炎的预防效果 |
Moderna | mRNA-1403（三价）和mRNA-1405（五价）mRNA疫苗 | mRNA-1403进入3期临床试验，全球招募约25,000名受试者，评估其有效性、安全性和免疫原性 |
远大赛威信生命科学 | 六价重组诺如病毒疫苗（汉逊酵母） | 国内首款六价疫苗，获国家药监局（NMPA）批准临床试验 |
康华生物 | 六价诺如病毒疫苗 | 与HilleVax合作，研发国际市场的多价诺如病毒疫苗 |
中国生物 | 双价诺如病毒疫苗 | 2019年获临床研究许可，国内疫苗研发的早期探索者 |
智飞生物 | 四价重组诺如病毒疫苗（毕赤酵母） | 进入二期临床试验，专注于多价策略开发 |
中国科学院上海巴斯德研究所 | 多价诺如病毒疫苗 | 完成临床前研发，与智飞生物合作推进临床试验申请 |
抗病毒药物研发
针对NS7聚合酶和NS3解旋酶的小分子抑制剂正在开发中，这些靶向疗法有望成为未来治疗诺如病毒感染的重要手段。
参考文献
[1]Carlson, Katherine B et al. “A narrative review of norovirus epidemiology, biology, and challenges to vaccine development.” NPJ vaccines vol. 9,1 94. 29 May. 2024, doi:10.1038/s41541-024-00884-2