盐皮质激素受体拮抗剂在非糖尿病性慢性肾脏病和肾小球疾病中的作用研究
盐皮质激素受体拮抗剂在非糖尿病性慢性肾脏病和肾小球疾病中的作用研究
肾小球疾病是慢性肾脏病（CKD）和终末期肾病的主要原因。虽然糖尿病肾病是最常见的肾小球疾病原因，但非糖尿病原因包括恶性肿瘤、系统性自身免疫性疾病、药物作用或遗传性疾病等。非糖尿病肾小球疾病是比较罕见的疾病，目前在这一领域的高质量临床试验较少。基于现状，研究者们回顾了非糖尿病肾小球病的当前管理状况，探讨了这一领域的药物治疗最新进展，并于2024年7月底发表在CJASN上。
非糖尿病肾小球病的当前治疗旨在管理并发症（水肿、高血压、蛋白尿、高脂血症、高凝血性和血栓形成）以及针对肾小球疾病的根本原因进行治疗。治疗选择包括血管紧张素转化酶抑制剂、他汀类药物/非他汀类替代品、袢利尿剂、抗凝剂、免疫抑制剂和生活方式及饮食改变。非糖尿病肾小球病的有效治疗受到异质性和对发病机制缺乏理解的限制。
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（ns-MRA）如非奈利酮，因其广泛的抗炎和抗纤维化作用，已成为治疗多种心肾疾病的治疗选择（包括CKD）。ns-MRA是特别值得关注的治疗非糖尿病肾小球疾病的药物潜力药物，有证据表明这些药物可能改善CKD患者的肾脏预后，延缓CDK的肾脏进展。
近期的系统性综述和META分析发现，ns-MRA在非糖尿病CKD受试者中提供了有统计学意义的降低复合肾脏终点、复合心血管终点和全因死亡率的风险的效应。研究还显示，ns-MRA与蛋白尿缓解和血压降低有关。
26项研究的配对META分析得出结论，盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）治疗可以显著降低CKD受试者（包括糖尿病患者）的尿蛋白肌酐比，且不增加血清钾水平。
对具有蛋白尿的肾病受试者中使用螺内酯（肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断剂）的肾脏保护作用的分析显示，蛋白尿持续、显著减少，并表现出肾功能恶化速度减缓的趋势（研究中大约一半的受试者没有糖尿病）。
一项针对2期和3期CKD受试者（14.2%患有糖尿病肾病）的随机、安慰剂对照临床试验发现，MRA治疗在24个月和36个月时对估算肾小球滤过率具有显著的保护作用，在血浆醛固酮水平较高的受试者中，这种益处最为明显。
一项关于开发性ns-MRA KBP-5074的2b期研究（BLOCK-CKD）显示，该药物在末期CKD的个体中可降低血压，但存在一定的高钾血症风险（该研究包括非糖尿病的受试者）。
在一项回顾性研究中，对42例肾小球肾炎受试者进行了低剂量螺内酯（12.5 mg/d）治疗，治疗3个月后蛋白尿显著减少。甾体MRA和ns-MRA在CKD受试者中的疗效比较已有一些数据，其中包括部分没有糖尿病的受试者。
一项2期随机对照试验（ARTS）比较了非奈利酮和螺内酯在患有心力衰竭且左心室射血分数降低、中度CKD（2/3期不伴有糖尿病）受试者中的疗效和安全性。结果显示，ns-MRA非奈利酮与螺内酯同样有效，可显著降低血流动力学压力的生物标志物，且与较低的高钾血症发生率和较轻的肾功能恶化有关。
一项名为ARTS-HF的2b期随机对照试验比较了非奈利酮与依普利酮在患有慢性心力衰竭和2型糖尿病及/或CKD（其中1/3没有糖尿病）受试者中的疗效和安全性，发现这两种药物都能使N-端前体B型利钠肽水平降低30%以上。
研究者们对将MRA与其他肾脏保护剂联合使用的潜在益处很感兴趣。
一项在CKD受试者中进行的随机、开放标签交叉试验显示，将SGLT2i达格列净与依普利酮联合使用可显著降低尿蛋白肌酐比（使用4周后蛋白尿减少53%）。
将非奈利酮与SGLT2i联合使用也可能增强非奈利酮在2型糖尿病相关CKD受试者中的效果，SGLT2i的存在可能有助于减少非奈利酮的高钾血症不良反应。
MRA具有抗蛋白尿的作用。用于CKD（与2型糖尿病相关）的ns-MRA获批标志着治疗心肾疾病的一个新阶段，MRA的风险-获益比得到改善，从而具有更广泛的临床使用潜力。与糖尿病肾病相比，非糖尿病肾小球疾病通常未得到足够的认识和研究，ns-MRA可能对不伴有糖尿病的患者有益，从而为减少一系列肾小球疾病导致的CKD进展提供了新的益处。
图1 MRA发展的3个阶段