原发性胆汁性胆管炎的辅助治疗建议
原发性胆汁性胆管炎的辅助治疗建议
原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种自身免疫性疾病，主要影响50岁以上的围绝经期或绝经女性。这种疾病会产生一种名为抗线粒体抗体的物质，攻击丙酮酸脱氢酶复合酶中的E2酶，导致细胞无法将碳水化合物代谢为能量，从而引发一系列临床症状。目前，熊去氧胆酸是治疗PBC的主要药物，但研究显示，通过生活方式的改善，如采用生酮饮食，可能有助于缓解病情。
这种疾病会产生一种抗体，名为抗线粒体抗体，超过95%患者可通过血液检查确定此抗体，这是原发性胆汁性胆管炎的主要靶点，因为该抗体会攻击丙酮酸脱氢酶复合酶中的E2酶（二氢硫辛酰转乙酰酶），这种酶系统是将丙酮酸转化为乙酰辅酶A的关键酶，而丙酮酸是葡萄糖（碳水化合物）糖酵解的终末产物。
因此，由于此抗体的攻击，将导致细胞不能将碳水化合物代谢为能量，于是胆小管上皮细胞将缺乏能量来源，这又将导致胆小管功能失衡，无法代谢胆汁酸和胆汁，并导致原发性胆汁性胆管炎的临床症状，即:
胆汁酸代谢受阻，这将导致血液胆汁酸浓度增加，从而导致PBC患者常见的瘙痒症状。
胆汁流通不畅并导致积塞于胆小管，由于胆汁不能流畅分泌到胆囊，因此影响消化（尤其是脂质类消化），从而导致PBC患者常见的脂溶性维生素缺乏症状。从这里可以看出PBC患者除了常规药物熊去氧胆酸之外，还应积极补充脂溶性维生素，例如维生素A,D,E,K等。
虽然抗线粒体抗体在PBC中主要攻击胆小管上皮细胞中的丙酮酸脱氢酶复合酶，然而，当抗体扩散到全身时，也会影响其他细胞，并导致这些细胞的能量代谢受阻，这又会导致PBC患者的另一个常见症状:疲劳。当然，前述的瘙痒导致睡眠影响也是疲劳的另一个因素。
此外，大多数自身免疫性疾病都会并发另一种相关疾病，例如PBC患者最常见的其他自身免疫性并发症是桥本甲状腺炎或干燥综合征，类风湿关节炎等。
综上所述，PBC患者实际上面临着非常复杂的临床症状。然而，这种疾病即便已被表述数十年，但真正用于治疗的主要药物仍然只有一种:熊去氧胆酸，这让我觉得很奇怪，还特意跟一些朋友聊过这个问题，大家一致的看法是经济因素在其中起主要作用，作用一种自身免疫性疾病，PBC发病率不高（普通人群中约为1/3-4000），此外，熊去氧胆酸能控制这种疾病的发展，因此，医药公司和研究机构研究动力不足，研究经费也非常有限。导致此疾病的研究文献并不太多，远逊于许多流行病。
作为一种自身免疫性疾病，PBC不太可能被治愈，然而可以通过生活方式改善，一个有效的方式是生酮饮食，原因实际上非常简单，PBC患者的抗线粒体抗体仅能影响碳水化合物代谢，而不能影响脂肪代谢，因为脂肪酸的代谢路径与碳水化合物不同。
在细胞中，脂肪酸通过脂酰辅酶A合酶活化为脂酰辅酶A，然后在通过β氧化的方式产生乙酰辅酶A，完美的避开了抗线粒体抗体对丙酮酸转化为乙酰辅酶A的代谢通路的破坏，从理论上来说，可以帮助PBC换着恢复细胞能量水平，从而改善疾病状态。
有何证据证明增加脂质代谢有利于PBC患者？
其一是相关药物的研究，2024年8月，美国FDA正式批准吉利德的 Livdelzi (Seladelpar) 用于治疗原发性胆汁性胆管炎[ 1 ]，该药物是一种PPARδ激动剂，PPARδ（过氧化物酶体增殖物激活受体δ）又名核激素受体1，这是一种细胞内调控脂肪燃烧的关键转录因子，其作用与PPARα类似；
PPARδ激动剂的作用，会导致细胞体对燃料的偏好从葡萄糖转变为脂质[ 2 ]，简而言之，会增强细胞燃烧脂肪的能力，恢复细胞能量供应，从而有助于PBC的治疗。
其二是生酮饮食对自身免疫性疾病的辅助治疗效果，虽然目前尚无生酮饮食对PBC的临床研究，然而，许多自身免疫性疾病之间实际上具有相关性，甚至许多疾病症状都比较类似，例如多发性硬化症的显著症状之一也是疲劳，而大约80%的PBC患者也有显著的慢性疲劳症状。在生酮饮食干预多发性硬化症的临床研究中，几乎所有患者的疲劳感都得到显著改善，2016年发表的第一例病理报告[ 3 ]就显示出了强大的治疗潜力，这名60岁的男性多发性硬化症患者通过1个月生酮饮食显著改善了他的平衡能力和无力感（疲劳感）得到改善，并且膀胱控制良好（不再尿频尿急）。然而当他停止生酮饮食后，所有症状又开始复发（“他的无力感逐渐加剧，直到不得不坐在轮椅上，尿频也大大加剧。”）。此后进行的多项临床研究[ 6-8 ]复现了这些效果。
此外，生酮饮食对自身免疫性疾病的作用不仅仅在于它独特的燃料通路（能量供应），还在于它对肠道的保护作用，在小鼠研究中[ 4 ]，生酮饮食以微生物依赖的方式挽救神经炎症，主要是通过β-羟丁酸及其代谢发挥作用的，物肠道细菌吲哚乳酸有助于发挥这些神经保护作用。
生酮饮食还可以显著改变正常人群的外周免疫特征，在一项高度受控的临床研究中[ 5 ]，20 名参与者依次食用纯素饮食或生酮饮食 2 周，研究人员发现食用生酮饮食期间，适应性免疫系统相关途径显著上调且相关细胞显著富集，而自身免疫性疾病，与适应性免疫系统失调有关。
但一个问题是，PBC患者生酮能力可能受损，有2个原因：
1，由于胆管炎症，往往会累及肝脏（未经治疗会进展为肝硬化），在疾病早期即呈现肝酶（γ-谷氨酰转移酶和碱性磷酸酶升高）异常[ 9 ]，这通常意味着肝功能受损，延伸阅读：解读肝酶，肝酶=肝功能吗？如何客观看待肝酶异常？肝酶异常代表什么？，也可能意味着肝脏代谢长链脂肪酸的能力受损，这种情况下肝脏的生酮功能可能受到影响。
2，PBC患者由于胆汁酸和胆汁不能顺利达到胆囊，这将导致长链脂肪酸的消化能力受损，实际上由于脂肪消化能力受损而导致的脂肪泻正是PBC的并发症之一[ 10 ]，特别是如果该患者还并发乳糜泻和硬皮病的话，还会导致小肠细菌过度生长，这又会加剧脂肪泻，而脂肪吸收不良会影响生酮能力。
因此建议PBC患者的生酮可考虑以酮酯或酮盐，以及MCT（中链甘油三酯）为主的生酮模式，生酮饮食的基础操作指南请参考本文：生酮饮食初学者详细指南。因为酮酯或酮盐可通过门静脉直接吸收到肝脏被利用，因为它本身就是酮体，因此无需肝脏代谢即可直接产生酮体，而MCT（中链甘油三酯）是中链脂肪酸，同样可通过肝门静脉直接被肝脏摄取，然后代谢为酮体供身体利用。
即便PBC患者不执行生酮饮食，也可考虑长期补充酮酯或酮盐以及MCT（中链甘油三酯），因为这两种成分都可以增强PBC患者的细胞能量水平，从而实现减轻症状的目的。高品质的防弹咖啡也可以考虑，但为避免脂肪摄入过多导致脂肪泻，建议单次脂肪摄入量控制在15克以内。
此外，如果考虑执行生酮饮食，那么应该额外补充左旋肉碱（每天2克），这是脂酰辅酶A穿梭线粒体必需的载体，因此左旋肉碱是长链脂肪酸代谢的限速酶。
总结上述建议：
1，提升细胞能量水平是改善PBC强有力的干预措施。因此，帮助细胞从燃烧葡萄糖转为燃烧脂肪，避开抗线粒体抗体对丙酮酸-乙酰辅酶A通路的抑制，从而为细胞提供充足能量是底层改善逻辑。
2，为实现能量水平提升，可考虑生酮饮食，并补充补剂：左旋肉碱、酮酯或酮盐，MCT（中链甘油三酯），高品质的防弹咖啡也可以考虑，但要注意单次脂肪摄入量不超过15克。
3，骨病是PBC患者的并发症之一，这是由于脂溶性维生素吸收不良，导致钙利用受损的原因，因此可考虑补充脂溶性维生素E和D，前者抗炎抗氧化，后者帮助钙吸收，增强骨质，改善骨病。
4，绝经后女性可考虑采用雌激素疗法，因为PBC往往在绝经后女性中发病，这说明雌激素可能在PBC发病中占据重要位置。
5，瘙痒是PBC的另一个症状，这可能是由于血液胆汁酸（有毒的石胆酸）水平增加所致，因此，增强胆汁酸排泄可减少瘙痒症状，临床常用药物为考来烯胺，但考来烯胺会影响熊去氧胆酸的吸收，因此，使用考来烯胺，应在服用 UDCA（熊去氧胆酸） 前至少 60 分钟或服用后 4 小时服用。但另一个办法是补充膳食纤维，可溶性膳食纤维车前子壳粉也可增强胆汁酸排泄。
参考文献
1.https://www./news/home/20240814469557/en/Gilead%E2%80%99s-Livdelzi-Seladelpar-Granted-Accelerated-Approval-for-Primary-Biliary-Cholangitis-by-U.S.-FDA
吉利德的 Livdelzi (Seladelpar) 获得美国 FDA 加速批准，用于治疗原发性胆汁性胆管炎
2，Brunmair B, Staniek K, Dörig J, Szöcs Z, Stadlbauer K, Marian V, Gras F, Anderwald C, Nohl H, Waldhäusl W, Fürnsinn C. Activation of PPAR-delta in isolated rat skeletal muscle switches fuel preference from glucose to fatty acids. Diabetologia. 2006 Nov;49(11):2713-22. doi: 10.1007/s00125-006-0357-6. Epub 2006 Sep 8. PMID: 16960684.
大鼠离体骨骼肌中 PPAR-delta 的激活使燃料偏好从葡萄糖转变为脂肪酸
3，Nathan J, Khedekar Kale D, Naik VD, Thakker F, Bailur S. Dietary Therapy in Secondary Progressive Multiple Sclerosis: A Case Report. Cureus. 2019 Aug 7;11(8):e5341. doi: 10.7759/cureus.5341. PMID: 31428547; PMCID: PMC6695296.
继发性进行性多发性硬化症的饮食疗法：病例报告
4，Alexander, Margaret et al. A diet-dependent host metabolite shapes the gut microbiota to protect from autoimmunity. Cell Reports, Volume 43, Issue 11, 114891
饮食依赖性宿主代谢物塑造肠道菌群，保护肠道免受自身免疫
5，Link, V.M., Subramanian, P., Cheung, F. et al. Differential peripheral immune signatures elicited by vegan versus ketogenic diets in humans. Nat Med 30, 560–572 (2024). https:///10.1038/s41591-023-02761-2
纯素饮食和生酮饮食在人类中引起的不同外周免疫特征
6，Brenton JN, Banwell B, Bergqvist AGC, Lehner-Gulotta D, Gampper L, Leytham E, Coleman R, Goldman MD. Pilot study of a ketogenic diet in relapsing-remitting MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2019 Apr 12;6(4):e565. doi: 10.1212/NXI.0000000000000565. PMID: 31089482; PMCID: PMC6487505.
生酮饮食治疗复发缓解型 MS 的初步研究
7，Brenton JN, Lehner-Gulotta D, Woolbright E, Banwell B, Bergqvist AGC, Chen S, Coleman R, Conaway M, Goldman MD. Phase II study of ketogenic diets in relapsing multiple sclerosis: safety, tolerability and potential clinical benefits. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2022 Jun;93(6):637-644. doi: 10.1136/jnnp-2022-329074. Epub 2022 Apr 13. PMID: 35418509; PMCID: PMC9350909.
生酮饮食治疗复发性多发性硬化症的 II 期研究：安全性、耐受性和潜在临床益处
8，Choi IY, Piccio L, Childress P, Bollman B, Ghosh A, Brandhorst S, Suarez J, Michalsen A, Cross AH, Morgan TE, Wei M, Paul F, Bock M, Longo VD. A Diet Mimicking Fasting Promotes Regeneration and Reduces Autoimmunity and Multiple Sclerosis Symptoms. Cell Rep. 2016 Jun 7;15(10):2136-2146. doi: 10.1016/j.celrep.2016.05.009. Epub 2016 May 26. PMID: 27239035; PMCID: PMC4899145.
模拟禁食的饮食可促进再生并减少自身免疫和多发性硬化症症状
9，Lindor KD, Gershwin ME, Poupon R, Kaplan M, Bergasa NV, Heathcote EJ; American Association for Study of Liver Diseases. Primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2009 Jul;50(1):291-308. doi: 10.1002/hep.22906. PMID: 19554543.
原发性胆汁性肝硬化
10，Pandit S, Samant H. Primary Biliary Cholangitis. [Updated 2023 Feb 12]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm./books/NBK459209/
原发性胆汁性胆管炎