以基因检测为指引，开启晚期胆道肿瘤精准治疗新时代
以基因检测为指引，开启晚期胆道肿瘤精准治疗新时代
胆道系统恶性肿瘤（BTC）是一种起源于胆管的异质性疾病，主要包括胆囊癌（GBC）、肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌（eCCA）。由于其发病隐匿，50%的患者在确诊时已为晚期，生存期通常不足1年。近年来，随着对肿瘤发生发展机制的研究深入以及新一代组学技术的发展，BTC的分子分型逐渐明晰，为精准靶向治疗提供了可能。本文将详细介绍基因检测在晚期胆道肿瘤治疗中的重要作用。
晚期胆道肿瘤精准治疗，检测先行
胆道系统恶性肿瘤（BTC）是一种起源于胆管的异质性疾病，可分为胆囊癌（GBC）、肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌（eCCA）[1]。BTC起病隐匿，早期症状不明显，50%的BTC患者在确诊时已为晚期，生存期<1年。目前根治性手术是治愈BTC患者的唯一方法，但仅有10%左右的患者就诊时具有手术机会，术后1年内的转移复发率高达67%，5年生存率仅为5%~15%[2]。目前不可切除晚期胆道肿瘤系统性治疗的一线标准方案为免疫+化疗，中位总生存期（mOS）为12-13个月，中位无进展生存期（mPFS）为7-8个月，和单纯化疗相比生存期改善仍不明显[3-6]；二线治疗选择有限，无明确靶点治疗方案的mOS不超过9个月，ORR仅为5%-10%[7-8]。因此，BTC患者亟需更加有效的治疗方案。
靶向治疗，改善BTC患者预后
近年来，随着对肿瘤发生发展机制的研究日益深入以及新一代组学技术的飞速发展，BTC的分子分型逐渐明晰、驱动基因相继被发现，为患者预后分层及治疗选择提供有益参考，助力胆道肿瘤进入精准靶向治疗时代。一项真实世界研究[9]显示，与传统化疗相比，基于二代测序（NGS）多基因检测的靶向治疗可显著改善BTC患者的预后（mOS：12.9个月 vs 4.5个月）。另一项研究对803例接受了NGS检测的中国BTC患者进行随访，结果显示具有潜在可切除靶点（PAT）的患者在接受相应的靶向治疗后，mPFS从化疗的1.5个月延长至5.5个月[10]。
相关研究显示多达40%的BTC患者有潜在可靶向的基因突变、扩增和融合[11-12]，包括FGFR2融合/重排、IDH突变、NTRK融合、HER2扩增/过表达、BRAF突变、RET融合等。高通量基因组测序分析显示，不同亚型BTC的基因变异谱存在差异。其中，iCCA患者可靶向的基因变异相对最多，以IDH1和FGFR2多见，FGFR2融合/重排几乎只发生在iCCA中，中国患者变异率约为5.5%~12.5%；eCCA中BRAF突变、IDH突变和HER2过表达/突变占比较高；GBC患者中，HER2过表达/突变最为多见[13]。
针对以上常见基因变异，目前已有10余种国内可及的靶向药物获CSCO指南推荐用于BTC的精准靶向治疗。
除上述已获批的药物外，仍有大量针对BTC不同靶点的靶向药物研究正在如火如荼地开展，包括ZW25（HER2双抗）、尼拉帕利（PARP抑制剂）、Adagrasib（KRAS G12C抑制剂）等，为驱动基因变异的晚期BTC患者带来生存希望。
分子检测，助力BTC治疗决策
靶向药物为晚期BTC患者带来更长的生存获益，分子检测是精准靶向治疗的重要前提。目前，CSCO、NCCN及ESMO指南一致推荐对晚期BTC患者进行基因检测，但BTC分子检测仍面临诸多挑战，例如检测标本获取、分子检测时机选择、检测方法合理选择等。
检测标本获取
BTC患者可以使用组织样本或液体样本进行分子病理分析，组织样本包括手术切除样本、活检样本和胆管刷检/细胞学活检等，液体样本以血液多见。手术切除样本肿瘤细胞含量高，是分子诊断的金标准；活检样本获取难度大、样本量小，有机会活检时，应尽量收集足够多的样本，以备后续分子检测。因解剖复杂及样本量/肿瘤细胞含量问题，BTC组织标本的获取在临床中面临一定的挑战。当组织检测不可行时，液体活检可作为补充[22-23]。
分子检测时机
BTC术后一年复发率高达67%，且随着疾病进展，穿刺难度增加，因此建议尽早获取样本以进行分子检测。另外，高达40%的BTC患者有可靶向变异，建议在一线治疗前或一线治疗期间进行分子检测，以辅助最佳治疗决策[22]。
检测方法的合理选择
目前BTC常见的基因检测手段包括NGS、荧光原位杂交（FISH）、PCR、免疫组织化学（IHC）等。针对不同的基因变异类型，中外指南均推荐了相应的检测方法。其中，NGS检测通量大幅提升，可同时检出多种基因变异，显著降低单个样本单个位点的测序成本；NGS和FISH均可有效检出FGFR2融合/重排。
综上，对于晚期BTC患者，建议尽早进行分子检测，助力治疗方案精准决策与长期生存获益。
专家点评
首先，超过40%的晚期BTC患者携带可靶向的基因变异，这为BTC进行精准靶向治疗提供了指导。CSCO、NCCN及ESMO等多项指南及共识明确指出对于晚期胆管癌患者推荐进行FGFR2、IDH1、NTRK、HER2等基因检测。其中，FGFR2的融合变异在胆管癌中最为常见，且针对FGFR2和IDH1靶点，已经出现了成熟的治疗策略和相关获批药物。以FGFR2、IDH1等为代表的新靶点治疗的尝试让我们看到了曙光，另外多项正在探索靶向治疗在晚期BTC中的疗效的相关研究也在如火如荼开展之中。
其次，精准治疗，检测先行。在指南指导下，根据临床实际选择基因检测的靶点。除了注意上述指出的检测标本获取、分子检测时机选择、检测方法合理选择外，BTC患者应在主治医生的建议和指导下，尽量选择大型的、有医疗资质的检测机构或医疗机构进行肿瘤基因检测。总之，新型的靶向治疗正在深刻改变BTC的诊疗格局，相信随着检测技术的发展及临床试验的开展，未来将有更多特异性靶向药物进一步提升BTC患者的治疗疗效及生活质量，在基因检测的助力下接受精准治疗，从而使患者活得更久、活得更好。
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