王辛教授：肝癌伴门静脉癌栓临床研究进展
王辛教授：肝癌伴门静脉癌栓临床研究进展
肝细胞癌（HCC）是我国第四大新发恶性肿瘤，每年新发病例数超过30万，并有超过30万人因此死亡，占恶性肿瘤死亡率第二位。肝癌患者诊断时常处于较晚的疾病分期，肿瘤负荷大，进展期的肝癌患者有44%～62.2%伴发门静脉癌栓（PVTT），常失去根治性手术机会，并增加了静脉曲张出血风险，自然预后仅3～5个月。
在由中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会主办、清华大学附属北京清华长庚医院承办的“放疗联合免疫肿瘤治疗学习班”上，四川大学华西医院腹部肿瘤病房/放疗科王辛教授分享了肝癌伴PVTT的临床研究进展。
肝癌伴PVTT治疗相关背景
肝癌伴PVTT的患者为BCLC分期 C期，BCLC 指南 2022推荐患者接受系统治疗。原发性肝癌诊疗指南（2022年版）中，中国肝癌分期IIIa期及以上的肝细胞癌伴PVTT的患者，推荐接受系统治疗和局部治疗的综合治疗；动脉化疗栓塞治疗（TACE）与放疗是HCC伴PVTT的主要局部治疗手段（图1）。
图1.中国肝癌临床分期与治疗路线图
TACE和放疗是IIIa期HCC伴PVTT患者的重要治疗方式。III期临床研究显示，TACE联合放疗与索拉非尼相比显著延长无进展生存期（PFS）（24周PFS：86.6% vs. 34.3%，P＜0.001）。
放疗联合靶向、TACE联合靶向也有相关获益。RTOG-1112研究纳入有限肝外转移患者，显示索拉非尼+立体定向放射治疗（SBRT）带来生存获益趋势，且3级及以上治疗相关不良事件发生率在两组间差异无统计学意义。LAUNCH研究显示，伴肝外转移患者联合TACE+靶向治疗可以延长总生存期（OS），PVTT亚组患者获益（图2）。
图2. TACE联合靶向治疗的OS及亚组分析
四川大学华西医院肝癌伴PVTT MDT研究进展
肝癌伴PVTT患者接受小分子抗血管生成药物与TACE联合或不联合SBRT的前瞻性III期随机对照临床研究
在2024年ASCO大会上，王辛教授牵头的该项研究以壁报形式报告。这项单中心、随机、对照、前瞻性、III期临床研究入组90例肝癌伴PVTT患者，探索在TACE+靶向治疗的基础上，增加或不加SBRT放疗对患者的疗效及安全性。研究方案见图3。主要观察终点：6个月PFS率；次要观察终点：客观有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）、OS、治疗相关不良事件（TRAE）。纳入标准包括：通过细胞学、组织学病理，或通过CT、MRI及实验室等检查临床诊断的肝细胞癌，具有至少一个RECIST标准可测量病灶，且影像学表现符合PVTT、无肝外转移病灶的18~70岁患者。
图3. 研究设计
放疗处方剂量及放疗计划为每次710 Gy，共5次，总量3550 Gy。生物等效剂量59.5~100 Gy。采用调强放射治疗（IMRT或VMAT) 以及图像引导放射治疗（IGRT）。
结果显示，SBRT-TACE-靶向提高局控率，延长生存。介入组与放疗组中位无进展生存期（mPFS）分别为 4.89月与 9.75月，中位总生存期（mOS）分别为9.61月和17.43月（图4）。安全性方面，两组主要不良反应主要包括腹痛、腹泻、高血压、食欲减退、ALT升高、白细胞减少等，联合治疗不良反应可控。
图4. 介入组与放疗组的PFS与OS结果
肝癌伴门脉癌栓患者接受信迪利单抗及小分子酪氨酸抑制剂（TKI）与TACE联合SBRT的单臂II期前瞻性临床研究（进行中的研究）
肝癌伴PVTT患者野外进展（单靶系统治疗失败）是疾病进展的主要模式。在免疫+抗血管生成的靶免强化系统治疗基础上联合TACE及放疗，是此类患者的一种潜在优效方案。
这项研究纳入初诊肝癌伴PVTT患者（有限转移灶）。干预措施包括系统治疗（信迪利单抗联合TKI，包括索拉非尼、仑伐替尼或多纳非尼）与局部治疗（TACE联合SBRT）。纳入标准包括：经细胞学或组织学病理确诊，或通过CT、MRI及实验室检查等临床诊断为肝细胞癌的患者；至少存在一个符合RECIST标准的可测量病灶，且影像学证据支持PVTT存在；年龄介于18至70岁之间，经多学科会诊后认为不适合行手术治疗，可以行介入治疗或放射治疗。符合以下标准：肿瘤局限于肝内（满足肝脏耐受剂量），肝脏肿瘤数量≤5个，肝外转移的患者影像学可见寡转移灶大小≤3 cm。主要观察终点为PFS，次要观察终点包括：ORR、DCR、OS、TRAE、生活质量（QoL）。计划入组64例患者。
研究方案见下图。
图5. 研究设计
BORDERLINE研究
在2024年ESMO大会上，曾勇、李秋教授牵头开展的“探索卡瑞利珠单抗/仑伐替尼联合TACE在边界可切除的肝细胞癌患者（BRHCC）中的有效性及安全性的Ib/Ⅱ期临床研究” 首次向全球报道了初步研究结果。
该研究是前瞻、开放性、单臂、单中心 Ib/II期临床研究，期望在保证安全和肝脏功能的前提下提高病理缓解率（MPR），最终达到降低术后复发率、延长患者总生存期的目的，同时为最佳治疗人群筛选、最佳手术时机、生物预测标志物筛选等目前存在困惑的临床问题提供临床证据。研究流程见下图。
图6. Borderline项目研究流程图
该研究中，经华西医院肝癌伴脉管癌栓MDT团队和肝脏外科团队商榷，为世界上首次明确了“边界可切除肝癌”（Borderline Resectable HCC）的定义：（1）单发＞10 cm，或肿瘤2～3个且任一病灶最大径>3 cm；（2）或肿瘤数目≥4，且侵犯肝段数＞2，仍局限于半肝；（3）或病灶侵犯肝静脉但不超过程氏I型（日本分型Vv2）或病灶侵犯门静脉但不超过程氏Ⅱ型（日本分型VP3）；（4）满足其上任意一条，且无肝外转移灶。符合Borderline定义的患者，外科医生从技术上可以切除，但存在切除后早期复发的高危因素。该定义可精准筛选可能在新辅助治疗中获益的患者。
截至2024年6月30日，该临床研究纳入了6例Ib期和48例II期患者。所有患者均达到了主要研究终点。研究显示，联合治疗方案展示出显著的治疗反应，包括完全病理反应率（pCR）为16.7%，MPR为48.2%，根据mRECIST评估的ORR为74.1%；治疗相关的3级及以上不良事件发生率仅为2.3%～7.4%。此外，88%的患者成功完成手术切除，术后中位随访已超过1.5年，无复发生存（RFS）和OS的中位随访时间尚未达到。这些结果表明，卡瑞利珠单抗/仑伐替尼联合TACE用于肝癌新辅助治疗中表现出良好的安全性和显著的抗肿瘤效果，为这一细分类型的肝癌高危复发患者提供了一种有效的整体治疗策略。