连发Science和Nature，牛磺酸解锁“减重、改善代谢”抗衰新赛道
连发Science和Nature，牛磺酸解锁“减重、改善代谢”抗衰新赛道
牛磺酸，这种在运动饮料中常见的成分，近年来因被证实具有延缓衰老和延长寿命的作用而备受关注。最近，斯坦福大学研究团队在Nature上发表最新研究，揭示了牛磺酸的代谢产物N-乙酰牛磺酸（NAT）在调节体重和代谢方面的重要作用，为抗衰老研究开辟了新的方向。
还记得去年，以“延寿23%，高效、安全、全能”而成功火出圈的抗衰物质牛磺酸吗？不得不说，在顶刊Science的实锤下，抗衰界可算是头一次蹭上了运动界和饮料界的热度。
一年过去，牛磺酸除了早已跻身一线抗衰物质圈外，其研究热度依然不下。这不，最近斯坦福大学的Jonathan Long博士团队在另一顶刊Nature上发表研究，重点介绍了牛磺酸的次级代谢产物——N-乙酰牛磺酸[1]。
时隔一年，再现顶刊，咱这就来一起瞧瞧牛磺酸的最新进展！
大部分人在去年science研究的提示下都知道了牛磺酸是个抗衰好物。作为一种含硫氨基酸，在抗衰方面，牛磺酸通过抗氧化、改善线粒体性能和促进免疫功能等发挥着显著的延缓衰老和延长寿命的作用。
图注：牛磺酸使两性小鼠平均寿命增加了10%至12%，28个月时的预期寿命增加了18%至25%[2]
然而，除了知晓牛磺酸能抗衰，大部分人可能对牛磺酸在人体内到底通过怎样的合成和分解过程发挥其抗衰作用不求甚解。今天的主角，牛磺酸的代谢产物之一：N-乙酰牛磺酸（NAT）或许就能满足你的好奇心！
图注：牛磺酸和N-乙酰牛磺酸
单看结构，牛磺酸和NAT的差异其实不是很大，在牛磺酸末端的氨基（-NH2）上再缀上一个乙酰基（-COCH3），就产生了NAT。
但也就是这小小的改动，让NAT与神经递质乙酰胆碱和调节血糖的长链N-脂肪酰基牛磺酸在结构上拥有了相似性，研究者们推测，NAT作为牛磺酸代谢物，可能在牛磺酸基础抗衰作用之上还在神经系统和代谢调节中发挥着独特的作用。
通过早前的研究不难看出，人们对牛磺酸的代谢过程了解尚少，目前还在初步探索的阶段。本文作为研究NAT抗衰的“首例”，开创性意义直接拉满！
要说抗衰最强前体天团，大家对NAD+与它的前体物质NMN和NR的关系自然再熟悉不过了。在此，你也可以类比，在牛磺酸“宇宙”里，NAT就是第一位加盟的衍生物，前途无量的那种。
那在此之前，首先得搞清楚的是，牛磺酸是如何转化为NAT的。一番探索后研究者发现，这里面可能存在着以下生成路径：
No.1
牛磺酸和乙酸在PTER酶的催化下合成NAT
这里，我们需要先了解一下这个突然蹦出来的PTER酶。这是一种NAT的高特异性双向酶，在体内外实验的重重考核和筛选下，研究者发现，一方面，在低剂量下，PTER有水解NAT的作用，敲除PTER基因后，NAT水平会显著累积（各组织积累量从2倍到10倍不等）。
图注：多组织NAT水平的变化
另一方面，体内研究中在野生型小鼠组织中观察到显著的以牛磺酸和乙酸为底物的NAT合成的生物活性，敲除PTER组则不明显。在体外，由异源细胞生产的PTER酶催化牛磺酸和乙酸的效果同样显著。至此，这条靠酶的NAT合成路径被敲定！
图注：体内不同底物情况下NAT的合成活性，体外PTER酶对两种底物的催化活性
No.2
乙酰辅酶A也是合成NAT的原料之一
在实验中，除了乙酸，乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）也是研究者重点关注的一个底物。与对照组比，牛磺酸与Acetyl-CoA共存条件下能生产处相当的NAT水平，且不受PTER酶的影响。所以，牛磺酸与Acetyl-CoA手拉着手缩合成为NAT也可行！
图注：体内不同底物情况下NAT的合成活性
No.3
肠道菌群助力NAT合成
在NAT合成中，除了化合物与化合物的火花碰撞，抗衰常驻选手肠道微生物群可能也在其中推波助澜：
当把微生物群落hCom2（一种模拟人肠道微生物群落的合成微生物群）植入无菌小鼠体内时，小鼠血浆中的NAT水平增加约80%，而牛磺酸的水平却没有变化。此外，在hCom2定植小鼠的便便中也检测到了NAT，说明hCom2中的某些微生物也能合成NAT。
图注：hCom2增加NAT水平或合成NAT
肠道微生物群参与着机体众多重要的生理过程，能抱上它的大腿，再加上赫赫有名的前体大哥牛磺酸的帮忙，想必NAT的“仕途”必然会一片明朗。
这不，NAT的首秀来了！
如前面所提，根据NAT的结构，研究者们猜测它可能具有调节代谢的潜力，而我们的老伙计牛磺酸，刚好也有降低衰老相关体重增加的能力，所以，NAT很可能参与着代谢和体重的调节！
在小鼠8周高脂肪饮食和饮用水中添加牛磺酸的实验中，与对照组相比，NAT积累组（即PTER敲除组）小鼠的体重和摄食量明显减少，葡萄糖耐量和胰岛素敏感性也得到了改善。
图注：NAT积累组体重低，体重变化减少，食物摄入量减少，葡萄糖耐量和胰岛素敏感性改善
除了直接添加牛磺酸，运动被报道也能增加牛磺酸和NAT的水平[2,3]。在高脂肪饮食和跑步机运动结合方案中，运动使所有小鼠血浆中牛磺酸水平增加了近2倍，而NAT积累组的NAT水平也远高于野生组（PS：因为野生组没有PTER敲除累积NAT的这一层buff）。
在此方案下，NAT积累组同样出现了小鼠体重和摄食量的显著减少，葡萄糖耐量和胰岛素敏感性也获得了改善。看来，运动介导的NAT水平的增加在调节体重和代谢中也具有积极的作用。
图注：运动提高了牛磺酸和NAT水平，运动使NAT积累组各指标出现相似的改善
回过头来再看，上述所有积极效应的出现其实都和NAT积累有关，要是NAT直接单独给药也能重现这些结果，那它调节体重和代谢的作用可真就板上钉钉了！
长期腹腔注射给药的实验最终敲上了这颗钉子。研究者发现，NAT干预的饮食性肥胖（DIO）小鼠在体重和摄食量方面都表现出NAT剂量依赖性的减少，与之前实验中观察到的现象相似。
图注：NAT直接给药对肥胖小鼠体重和摄食量的影响，单独给予不同物质对体重和摄食量的影响
另外值得注意的是，在相同剂量下，与单独的乙酸盐或牛磺酸（两者可合成NAT）给药相比，只有NAT显著减少了摄食量和体重。说明不同于合成它的底物，NAT其实更具相对优势，能通过不同的机制发挥出更强的调节体重和代谢的作用。
所以，不管是遗传性PTER缺失还是药物性给予NAT均能提高NAT水平，有效调节体重和代谢！
对于为什么NAT能发挥代谢改善作用，研究者指出，NAT的关键水解酶PTER主要在脑干中表达，PTER对NAT的水平进行着精细的调控，从而使脑干成为NAT控制摄食行为的关键区域。作为控制基本生理活动的大管家，脑干在摄食行为的控制中扮演关键角色确实也在意料之中。
图注：各大脑组织中NAT的水解活性和水平
最后，在怎样增加NAT水平、发挥抗衰作用、改善代谢方面，研究者们也整合了手头上的研究成果和发现给出了相关建议：敲除PTER基因显然不太现实，而NAT成品药也还尚在研发中，那也就前文提到的，由肠道菌群合成NAT的办法值得一试了！
本研究中提到的hCom2，其实就是一种标准化的肠道菌群，具有菌种数更广、更复杂和定植能力更强的特点，能极限模拟人肠道菌群情况[4]。那对于抗衰爱好者来说，对应的方法就是尽可能改善肠道菌群，不仅能增产NAT，还能发挥别的抗衰作用，岂不一举两得？
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要不怎么说科学界永远充满着未知的惊喜呢，从发现牛磺酸代谢的中心酶节点“PTER酶”，到摸索出它的专属对象N-乙酰牛磺酸的意外调节体重和代谢的作用，对于牛磺酸来说，这新buff简直堪称“如虎添翼”！
不管是能量平衡、肥胖还是代谢调节，都是与衰老密切关联的方面，而N-乙酰牛磺酸已小试牛刀。随着牛磺酸代谢新视角的打开，在更深入的研究下，我们期待牛磺酸和N-乙酰牛磺酸能像NAD+和它的前体天团那般在抗衰领域中“大放异彩”！