太可怕了 : “少女针”和“童颜针”等胶原生物刺激剂，打完可能出现结节……

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胶原生物刺激剂并发症最常见的部位是面部，临床表现为结节！

聚左旋乳酸（PLLA）、羟基磷灰石钙（CaHA）和聚己内酯（PCL）是广泛使用的胶原类生物刺激剂，这些产品虽然安全性高，但也可能出现少见的并发症。与常见的临时和永久性填充物并发症的研究相比，关于PLLA、PCL和CaHA的并发症对比数据尚显不足。

4月，一篇发表在《JDC》杂志上的巴西新研究，为我们提供了关于这些胶原蛋白生物刺激剂的并发症详细数据及其处理方案。研究涵盖了产品特性、超声检查情况、治疗措施以及预后效果。其中涉及的品牌和产品为大家所熟知，有助于我们更深入地了解和参考此类情况。对于关注美容填充剂安全性的消费者和医疗工作者来说，这篇研究提供了宝贵的信息，帮助大家更好地理解和处理可能出现的并发症。这是推动胶原蛋白生物刺激剂安全使用的重要一步。

研究介绍

聚左旋乳酸（PLLA）、羟基磷灰石（CaHA）和聚己内酯（PCL）被归类为具有胶原蛋白刺激能力的合成半永久性填充剂。在巴西，它们被称为胶原蛋白生物刺激剂，并在市场上也被定位为透明质酸（HA）治疗的辅助剂，透明质酸是最常用的皮肤填充剂。

PLLA在数周至数月内被代谢为二氧化碳和水，通过激活成纤维细胞，产生能够刺激胶原蛋白形成和沉积的炎症反应。因此，PLLA的效果在注射后立即观察不到，所以即时的变化是由随后几天内将被重新吸收的水量引起的。目前，巴西市场上有三种PLLA产品：PLLA-Sculptra®、PLLA-Elleva®和聚D-L-乳酸-Aesthefill®。

最近，CaHA与透明质酸（HArmonyCA®）的联合使用既提供了后者的增容效果，又提供了CaHA的胶原蛋白刺激效果。

此外，PCL通过载体凝胶羧甲基纤维素（CMC）促进即时矫正，该凝胶被重新吸收，为PCL微球的作用让路，从而刺激新胶原蛋白的产生。在巴西，PCL的商品名为Ellansé®。

临时和永久性填充剂（例如透明质酸、聚甲基丙烯酸甲酯、硅树脂和聚丙烯酰胺凝胶）的并发症已得到广泛研究，但缺乏关于胶原蛋白生物刺激剂并发症的数据，以及它们的主要表现、特征和超声表现。

目前，临时和永久性填充剂以及胶原蛋白生物刺激剂的并发症是通过高频皮肤科超声诊断的。这种非侵入性、经济实惠、高效的成像方法可以识别所分析产品的类型、其应用计划、血管闭塞、炎症或感染的存在以及迁移情况。

本研究生成了关于胶原蛋白生物刺激剂并发症的数据，包括对产品的描述、其超声表现、实施的治疗类型和预后。

研究方法

向巴西皮肤科超声专家发送电子问卷，以识别与生物刺激剂相关的并发症。评估生物刺激剂的类型、应用部位、注射瓶数、应用计划、注射治疗与并发症之间的时间、注射者概况、治疗和预后。

本研究分为两个阶段。首先，联系了两个巴西州（戈亚斯州和圣保罗州）的皮肤科超声专家和注射并发症方面的专家。随后，这些专家被要求从其临床数据库中招募2021年之后的患者，这些患者的临床病史和超声诊断结果与胶原蛋白生物刺激剂的并发症相符。

研究于2023年3月至9月进行。研究对象包括18岁以上的男性和女性患者。那些同时接受其他皮肤填充剂或基于能量的治疗与胶原蛋白生物刺激剂的患者，被排除在外，那些拒绝回答问卷任何部分或未完成问卷的患者也被排除。随后，进行高频超声检查和问卷调查，最后进行统计分析。

共确定了55名患有胶原生物刺激剂并发症的患者。在这些并发症中，49.1%由PLLA Elleva®引起，23.6%由CAHA（HarmonyCA®、CAHA Radiesse®和CAHA Diamond®）引起，20.0%由PLLA Sculptra®引起，7.3%由PCL（Ellansé®；测试表1）。

表 1：55例胶原蛋白生物刺激剂并发症患者的主要临床数据。

近一半的并发症发生在医生注射后。最常见的临床表现是结节（89.1%）；图1、2、3和4），随后出现水肿和传染。面部是最受影响的区域（72.7%），并且在50%的病例中使用了一瓶以上的胶原生物刺激剂。大多数并发症（60%）发生在晚期（>1个月；表1）。

图1：（A） 颈部聚左旋乳酸 （PLLA-Elleva®） 结节。（B） 来自同一患者的高频灰度超声 （18 MHz）、纵向入射、低回声 PLLA 结节 （Elleva®），该结节注射在正确的平面上——在颈阔前脂肪中。

图2：（A） 颞部和腮腺垂体区的聚左旋乳酸结节（PLLA-Sculptra®）。（B） 高频灰阶超声（18 MHz），纵向发病率，另一名患者显示SMAS中PLLA（Sculptra®）的低回声结节，该结节在错误的平面内注射。

图3：（A） 颈部的羟基磷灰石钙结节（CaHA–Radiesse®）。（B） 灰度高频超声（20 MHz），横截面图显示了一个细长的高回声结构，具有声学阴影，对应于CaHA（Radiesse®）。

图4：（A） 颞区内侧的聚己内酯（PCL–Ellansé®）结节。（B） 高频灰阶超声（18 MHz），纵向发病率，显示注射聚己内酯时定义不清的低回声肉芽肿组织。

病例特征及治疗情况

胶原生物刺激剂的各种物质和品牌与专业注射器（P=0.235）、产品迁移（P=0.663）或后期并发症（P=0.359）无关。

CAHA与HA的相关性与水肿的发生有关（P<0.01）。超声评估显示，除一例将PLLA-Sculptra®注射入SMAS外，所有病例均在浅表皮下平面深度应用（图3）。

患者接受了不同的治疗，包括注射生理盐水（SS）（45.5%）、透明质酸酶（25.5%）、稀释的皮质类固醇（23.6%）和微聚焦超声（10.9%），联合或不联合治疗。总体而言，66%的患者接受了一次以上的治疗。

仅有5名患者（9.0%）达到完全缓解。1例接受CAHA治疗的患者出现自然消退；两名接受与HA相关的CAHA（HarmonyCA®）治疗的患者接受了病变内皮质类固醇、抗生素和低糖醛酸酶治疗；两名接受PLLASculptra®治疗的患者接受蒸馏水和全身皮质类固醇治疗。其他患者几乎没有改善或没有改善，尤其是PLLA-ELLEVA®引起的并发症（P<0.05）。

研究结论

胶原生物刺激剂引起的并发症比HA引起的并发症少，并且没有研究专门针对这类注射剂的并发症。本研究中并发症发生率最高的胶原蛋白生物刺激剂是PLL A ELLEVA®，这是一种新型的聚左旋乳酸，很少有相关研究发表。

医疗专业人员和非医疗从业人员之间的并发症比较分析阐明了巴西注射剂市场的主要动态。然而，这一分析并不能为这两类注射器之间是否存在不同的并发症发生率提供结论性的见解。然而，本研究中的所有干预措施都是在正确的皮下平面内进行的，除了一项涉及浅表肌肉腱膜系统（SMAS）的应用。尽管已知不正确的注射计划可能导致并发症，但胶原生物刺激剂的不良反应与本研究中的应用技术无关。

并发症特征

在一系列1748例填充物并发症病例中，结节更常与PLLA-Sculptra®引起的并发症相关（36.1%），而CAHA（Radiesse®）更常与水肿相关（40.0%；即使不存在HA）。12在另一系列2813例填充物和CollaGen生物刺激剂并发症病例中，288例来自CAHA（Radiesse®），85例来自PLLA（Sculptra®），前者出现的水肿（56.3%）多于结节（13.9%），而60%的Sculptra®并发症来自结节。

该系列中最常见的临床表现是结节。其表现不同于以HA为基础的产品，后者的主要并发症是水肿。此外，巧合的是，水肿在混合填充剂中更常见，这与CAHA和HA有关，表明这种临床表现可能与HA的存在和胶原生物刺激剂的结节有关。

影响因素

临床上，大多数胶原生物刺激结节（PLLA、CAHA和PCL）不会出现炎症体征。其发展的精确机制尚未完全确定，但已对某些理论进行了讨论，包括产品过量、缺乏按摩导致产品在特定区域“滞留”、注射深度不正确、颗粒大小、注射到肌肉中、未经训练的注射者以及在高度移动的位置注射产品。此外，这些产品的不正确稀释可能导致结节形成。如之前关于PLLA-Sculptra®的报道一样。

另一个可能影响并发症的因素，尤其是与PLLA相关的并发症，是稀释（水合）时间。尽管 PLLA 稀释在 24 至 72 小时之间进行，以防止结节形成，但最近的两项研究证实了 PLLA-Sculptra® 的立即重建。第一项体外研究比较了PLLA-Sculptra®的不同稀释时间（0、2、24和72小时），结果表明其物理化学特性与利多卡因保持了几乎恒定的pH值、颗粒分布和稳定性。

从组织病理学的角度来看，关于胶原生物刺激器引起的结节形成是否代表产物积累或异物型肉芽肿的表现，争论仍然存在。一些作者推测，生物刺激器诱导的结节占主导地位表明产物积累。这种积累可以与肉芽肿区分开来，肉芽肿表示宿主组织对少量产物的夸大反应。这种效应意味着免疫起源取决于宿主的免疫状态或引起免疫动力学改变的事件。关于预后，大多数结节在 3 个月至 3 年内自发消失。

处理措施

在这项研究中，受影响最大的区域是面部，这是最常进行注射美容手术的部位。一半的患者接受了不止一次的胶原蛋白生物刺激剂治疗（单次或连续治疗），但研究人员无法推断小瓶的数量是否会影响并发症，因此前瞻性研究应进一步探索这种关联。

一般来说，胶原生物刺激剂的并发症往往是晚期（60.0%在1个月后）。治疗后，该系列中仅有5例（9.0%）获得完全解决。透明质酸酶可能在两例与HA相关的CAHA病例中起到了帮助作用，而在单独的胶原生物刺激物和结节性表现的病例中则没有发生。尽管对这些并发症进行了多种治疗，但治疗方案仍然具有挑战性。

通常，涉及透明质酸的并发症通过透明质酸酶干预来解决。相反，胶原蛋白生物刺激剂注射引起的并发症没有明确的治疗方法。记录了多种治疗方式，包括盐水输注、5-氟尿嘧啶、稀释的可注射皮质类固醇、透明质酸酶和硫代硫酸钠（用于羟基磷灰石钙）。基于能量的设备，如强脉冲光和微聚焦超声。然而，对于这些并发症仍然没有特别有效的治疗方法。因此，这些干预措施经常不止一次地进行，产生的结果并不普遍令人满意。在特定情况下，可以考虑期待治疗，而更严重的病例可能需要手术切除。

研究局限性

目前的研究有一定的局限性。首先，巴西只有两个州被包括在内。其次，缺乏关于产品稀释和巴西市场对所提及品牌的划分的知识。除此之外，其他限制包括：长期随访数据（横断面研究）、回忆偏倚（患者未报告额外或多次治疗的可能性）以及由于最近在国内上市而未纳入的聚左旋乳酸 （Aesthefill®） 。然而，这些数据构成了关于这一主题的信息的第一个基础。

总之，胶原生物刺激剂的并发症似乎与产品密切相关，而不是与不适当的应用技术密切相关。最常见的部位是面部，临床表现为结节，大多数病例治疗效果不佳。透明质酸酶仅在与HA相关的病例中有效。