FXR和TGR5双靶点激动剂等胆汁酸药物研发取得重要进展

FXR和TGR5双靶点激动剂等胆汁酸药物研发取得重要进展

近年来，胆汁酸信号通路在糖尿病治疗中的重要性日益凸显。作为胆固醇的衍生物，胆汁酸不仅参与脂质消化吸收，还通过激活FXR和TGR5受体，参与调控血糖稳态。最新研究表明，胆汁酸信号通路在糖尿病治疗中展现出巨大潜力，成为新的研究热点。

TGR5受体与糖尿病性心肌病

北京大学徐明、姜长涛团队在Nature Metabolism期刊发表的研究显示，TGR5受体在糖尿病性心肌病中发挥关键作用。研究发现，糖尿病性心肌病患者血浆胆汁酸水平降低，TGR5的缺失增强了心脏脂肪酸摄取，导致脂质积累。从机制上讲，TGR5的缺失通过棕榈酰转移酶DHHC4介导的CD36棕榈酰化，促进了CD36在质膜上的定位。这些发现表明，TGR5-DHHC4通路调节心脏脂肪酸摄取，这突出了在糖尿病性心肌病管理中靶向TGR5的治疗潜力。

FXR和TGR5双靶点激动剂的开发

日本富士药品株式会社（Fuji Yakuhin Co., Ltd.）正在开发一种名为Cmpd-20p的小分子化合物，该化合物同时作用于FXR和TGR5受体。目前，该药物处于临床前研究阶段，主要用于治疗2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎。Cmpd-20p通过激活FXR和TGR5受体，调节胆汁酸代谢和葡萄糖稳态，为糖尿病治疗提供新的选择。

3-O-酰基胆酸的发现与应用

2024年1月，微生物技术国家重点实验室刘双江教授团队在Nature Microbiology上发表的研究揭示了小克里斯滕森氏菌（C. minuta）通过产生新型次级胆汁酸——3-O-酰基胆酸，靶向肠肝信号轴调控宿主糖脂代谢的新机制。研究发现，3-O-酰基胆酸是法尼醇X受体（FXR）的拮抗剂，通过抑制FXR信号通路，调节肠道FXR-肠肝信号轴，改善糖脂代谢。这一发现为2型糖尿病等慢性代谢类疾病的治疗提供了新的思路。

胆汁酸信号通路在糖尿病治疗中的应用前景广阔。一方面，基于胆汁酸信号通路的新型治疗方法或药物正在开发中，如FXR和TGR5双靶点激动剂、3-O-酰基胆酸等。另一方面，胆汁酸信号通路与其他糖尿病治疗方案具有协同作用。例如，中国药科大学的研究团队发现，金耳多糖通过调节肠道菌群和胆汁酸/GLP-1轴，协同增强二甲双胍的疗效，改善2型糖尿病小鼠的葡萄糖代谢和脂质代谢。

专家认为，胆汁酸信号通路在糖尿病治疗中具有独特的优势。一方面，胆汁酸信号通路通过调节肠道菌群和代谢产物，影响宿主代谢，具有多靶点、多途径的特点。另一方面，胆汁酸信号通路与其他糖尿病治疗方案具有协同作用，可以提高治疗效果。未来，基于胆汁酸信号通路的新型治疗方法或药物有望成为糖尿病治疗的重要选择。

然而，胆汁酸信号通路在糖尿病治疗中的应用仍面临一些挑战。例如，胆汁酸信号通路的复杂性、个体差异性以及潜在的副作用等问题需要进一步研究。此外，如何将胆汁酸信号通路与其他糖尿病治疗方案有效结合，发挥协同作用，也是未来研究的重要方向。

总之，胆汁酸信号通路在糖尿病治疗中展现出巨大潜力。随着研究的深入，基于胆汁酸信号通路的新型治疗方法或药物有望为糖尿病患者带来更有效的治疗方案。