调控免疫耐受的四类细胞
调控免疫耐受的四类细胞
免疫平衡，不仅是指促炎和抗炎功能强弱关系，还是免疫应答和免疫耐受两个方向上的选择。
免疫系统激活对于控制感染、癌症至关重要，而免疫耐受能够控制免疫系统对特定自身抗原无反应性，使之处于选择性活跃状态，避免自我杀伤，这一过程的建立需要多种细胞、多种机制参与。
T、B细胞作为耐受的基础
免疫耐受涉及先天和适应性免疫反应，这一过程的建立涉及两个主要机制。
一、中枢耐受
在B细胞、T细胞分别于骨髓和胸腺的发育过程中，中枢耐受逐渐建立。
B细胞：
B细胞在骨髓中获得BCR表达，通过VDJ重排获得BCR库，早期未成熟B细胞有75%都具有自身反应性，其中1/3会经历Ig基因重排而降低自身反应性。
T细胞：
2）低亲和力结合MHC-肽的T细胞继续分化为CD4+/CD8+T细胞。
N Engl J Med. 2020 Sep 17;383(12):1156-1166.
二、外周耐受
中枢耐受并不完美，约25-40%的自身反应性T细胞和40%的自身反应性B细胞会逃脱中枢耐受，于是外周耐受成为中枢耐受漏洞的一个补救措施。
自身免疫性T细胞补救：
T细胞激活需要三个信号，分别是：
1）TCR-MHC-肽；
2）T细胞结合APC共刺激受体；
3）T细胞因子受体信号。
如果缺失信号2），或越过1）2）直接触发信号3），都会诱导T细胞无反应性，使其功能失活、增殖抑制、无法产生IL-2。
以此以此衍生出的触发T细胞无反应的一些措施，如使用重复的抗原刺激、直接抗炎细胞因子刺激（IL-10）、激活共抑制信号。
自身免疫性B细胞补救：
B细胞的完全激活也需要三个信号：
1）BCR信号；
2）TLR信号；
3）Th信号；
在缺乏TLR或Th信号情况下，BCR与抗原高亲和力互作会诱导克隆缺失或无反应性，从而抑制B细胞增殖和继续分化为浆细胞，并且整体缩短B细胞寿命。
N Engl J Med. 2020 Sep 17;383(12):1156-1166.
缺少共刺激信号的情况下激活TCR、BCR是介导T、B凋亡产生耐受的原因。
此外，抗原水平也是调控细胞命运的的关键：高水平抗原诱导无反应性，低水平抗原诱导细胞死亡。不过T、B细胞无反应性是一个动态过程，去除抗原暴露可恢复二者功能，这一机制也与细胞耗竭相关。
Treg调节耐受
T、B细胞的外周耐受除了受激活和凋亡信号调节，Treg也发挥关键作用，参与的主要亚群有：
Foxp3+Treg：
响应自身抗原表达，从胸腺迁移到外周组织中限制自身免疫性疾病。
Foxp3-Treg（Tr1）：
可产生IL-10、TGFβ抑制T细胞增殖、功能；
产生穿孔素、颗粒酶B杀死APC；
表达CTLA-4、PD-1，接触性抑制T细胞；
产生CD39，降解促炎细胞ATP促进腺苷产生，间接抑制T细胞。
DC作为免疫耐受中心介质
中枢和外周耐受由多种细胞调控，整个过程都需要DC细胞提呈抗原、提供细胞因子、共刺激/抑制分子，以此调控T、B细胞的分化、无反应性、缺失。
起初认为DC的激活和成熟状态决定了它们对免疫反应的不同功能，但后续研究表明诱导耐受也需要DC进入成熟状态，而诱导耐受与特定转录程序相关：
下调共刺激分子：CD80、CD86、CD40
上调抑制分子：PD-L1、ICOSL、BTLA
减少促炎细胞因子产生：IL-6、IL-12、IL-23、TNF
增加抗炎分子产生：IL-10、TGFβ、IL-27
增强抗炎相关代谢程序：增加IDO、视黄酸、乳酸
促进耐受性DC表型也成为开发耐受相关治疗的切入点（首款耐受性DC细胞疗法的命运）。
这类促进耐受性DC表型的途径则成为开发免疫耐受治疗策略的切入点。
Nat Rev Immunol. 2023 Dec 12.
相关DC细胞亚群包括：
DC亚群 功能
浆细胞样DC（pDC） 稳态时位于血液、淋巴组织，激活T细胞能力弱；炎症时迁移到非淋巴组织，产生1型IFN(α/β)激活T细胞；表达ICOSL，产生TGFβ、IDO诱导Treg分化。
传统DC（cDC） 包括cDC1、cDC2，炎症期间向T细胞递呈抗原；促进Foxp3+Treg和Tr1分化。
单核细胞衍生DC 产生TNF、iNOS
小结
增强免疫杀伤是开发感染、癌症治疗的方向；诱导免疫耐受则是自身免疫性疾病、过敏、器官移植以及基因治疗中的重要需求。
参考资料
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