曲唑酮：一种「很有趣」的抗抑郁药

曲唑酮：一种「很有趣」的抗抑郁药

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曲唑酮是一种临床常用的5-HT受体拮抗/再摄取抑制剂（SARI），又称5-HT平衡抗抑郁药（SMA）。著名精神药理学家Stephen Stahl在其经典著作《Stahl精神药理学精要：神经科学基础与临床应用》中指出，曲唑酮是一种「非常有趣的药物」。

与其他5-HT再摄取抑制剂类似，曲唑酮可阻断5-HT转运体（SERT）对5-HT的再摄取，升高突触间隙5-HT的生物利用度；此外，该药的5-HT2A及5-HT2C受体效应也可带来抗抑郁效应。无论国内还是国外，曲唑酮的适应证都是抑郁障碍。

曲唑酮针对受体/转运体的相对选择性，反映亲和力的强弱（Stahl SM. 2013）

然而如上图所示，曲唑酮与SERT的亲和力并不强（红框处），弱于5-HT2A受体，甚至弱于α1受体，只有在使用中高剂量（如150-600mg/d）时才能达到治疗所需的SERT占有率，并发挥其多模式抗抑郁效应。

问题在于，使用中高剂量治疗抑郁时，曲唑酮存在诸多劣势：

• 需滴定加量，与一步到位的抗抑郁药相比，影响抗抑郁治疗进度；
• 即便缓慢滴定，相当一部分患者也难以耐受其镇静副作用，导致治疗中止或换药；
• 分次服用虽可减轻副作用，但较为繁琐，与每日单次服药的抗抑郁药相比明显吃亏；
• 该药的抗抑郁起效速度也无显著优势。

在国外，随着SSRIs的出现，使用曲唑酮治疗抑郁的患者急剧减少。目前，曲唑酮并非主流指南所推荐的一线抗抑郁药；《中国抑郁障碍防治指南》（第二版）中，曲唑酮被列为B级推荐的抗抑郁药，剂量范围为50-400mg/d。

然而，曲唑酮在较低剂量（如25-150mg/d）时，尽管达不到对SERT及5-HT2C受体的有效抑制，但可以有效拮抗5-HT2A、α1、H1受体，上述受体均与镇静有关，进而发挥强大的镇静助眠功效。面对同时存在失眠症状的抑郁焦虑患者，曲唑酮摇身一变，拥有诸多优点：

• 其半衰期较短（初始相3-6小时，缓慢相5-9小时）的特点反而成为其优势，表现为较少引起次日过度镇静；
• 仅需晚间单次服药，无论单用还是与其他抗抑郁药联用均较为方便；
• 助眠起效较快，疗效确切；
• 安全性及耐受性总体较理想；
• 相比于苯二氮䓬类助眠药及GABA-A阳性变构调节剂（PAMs，如唑吡坦），曲唑酮可服用相对较长的时间，且无明确的成瘾性证据。
• 与其他抗抑郁药联用时可带来额外获益，见下文。

得益于上述优点，有专家指出，曲唑酮治疗失眠可能是全球范围内最常见的精神科超适应证用药。尽管各路失眠指南共识对曲唑酮的推荐并不一致，但一般认为，对于同时存在抑郁焦虑情绪的失眠患者，应优先考虑使用曲唑酮等具有镇静效应的抗抑郁药。

日前，一组研究者全面搜索现有的随机对照研究，开展了全球首项关于曲唑酮治疗失眠患者疗效和安全性的Meta分析，研究于2018年2月在线发表于《睡眠医学》（Sleep Medicine，IF=3.391）。本研究的通讯作者为重庆医科大学附属第一医院周新雨医师、副研究员。

本研究纳入了2017年8月之前收录于主流数据库、来自全球4个国家的7项独立的随机安慰剂对照研究，共纳入429名原发性和继发性失眠症患者，平均年龄46.1岁（38.2-81.0岁），平均治疗周期12天（7-14天），曲唑酮剂量范围50-150mg/天。针对疗效的评估同时采用了客观评价指标和主观评价指标。

结果显示，曲唑酮可显著减少失眠症患者入睡后觉醒次数（NAs），提高患者的睡眠质量（SQ），且总体耐受性良好。

（背景阅读：曲唑酮治疗失眠的疗效和安全性：全球首项meta分析）

不仅仅是助眠

尽管曲唑酮本身即有独当一面的助眠效果，但在临床中，曲唑酮也常常与其他一线抗抑郁药（如SSRIs、SNRIs）联用，用于治疗伴有睡眠症状的抑郁患者。此时，曲唑酮不仅能帮助患者「睡个好觉」，同时也可能带来其他获益：

• 大量证据显示，失眠症状可影响抗抑郁治疗应答，升高抑郁恶化、复发及迁延为慢性的风险；若不加以干预，则可能拖抗抑郁治疗的「后腿」。相反，针对性地改善睡眠症状则有助于改善抗抑郁治疗转归。
• 伴有失眠症状的抑郁患者自杀风险显著高于无失眠症状者，快速有效改善失眠可降低患者的自杀风险。
• 低剂量曲唑酮虽无显著的抗抑郁效应，但可以起到增效作用：其5-HT2A拮抗效应可与5-HT刺激5-HT1A受体所产生的效应联合，增强下游谷氨酸及多巴胺的释放。事实上，其他5-HT2A受体拮抗剂（如非典型抗精神病药及米氮平）也常用于抗抑郁药的增效治疗。

与其他抗抑郁药联用增效时，曲唑酮的推荐剂量同治疗失眠时的剂量，一般为50-100mg/d。虽然同为晚间服用，但建议曲唑酮的服用时间早于那些「专业」镇静助眠药，一般在睡前2小时及以上服用。饭后或进食点心后立即服用有助于减轻其消化道副作用，而食物对该药的吸收无显著影响。

除此之外，曲唑酮还可与其他很多精神科药物，如锂盐、心境稳定剂、抗精神病药等联合，用于相关疾病患者失眠的治疗，证据显示同样有效。

然而，曲唑酮与氟西汀联用时需谨慎：一方面，氟西汀本身具有激活效应，而曲唑酮属于镇静型抗抑郁药，两者联用存在机制不合理之嫌；另一方面，氟西汀可升高曲唑酮的血药浓度，引发不良事件。卡马西平可显著降低曲唑酮的血药浓度，影响其疗效。尽管不常用作抗抑郁药，但作为可增强5-HT能的药物，使用曲唑酮时也应警惕5-HT综合征的风险。

参考文献：

1. Stahl SM. Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications (4th ed). Cambridge University Press. 2013
2. Stahl SM. Prescriber's Guide: Stahl's Essential Psychopharmacology. 5th Ed. New York: Cambridge University Press. 2014.
3. Chew RH, Hales RE, Yudofsky SC: What Your Patients Need to Know About Psychiatric Medications, Third Edition. Arlington, VA, American Psychiatric Association Publishing, 2017
4. 李凌江. 中国抑郁障碍防治指南(第二版). 中华医学电子音像出版社. 2015
5. 曲唑酮（美时玉，美抒玉，每素玉）说明书
6. Sateia MJ, et al. Clinical Practice Guideline for the Pharmacologic Treatment of Chronic Insomnia in Adults: An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline. J Clin Sleep Med. 2017 Feb 15;13(2):307-349.
7. Cutler AJ. The Role of Insomnia in Depression and Anxiety: Its Impact on Functioning, Treatment, and Outcomes. J Clin Psychiatry. 2016 Aug;77(8):e1010.