JAK信号通路与自身免疫性疾病

JAK信号通路与自身免疫性疾病

JAK信号通路是近年来生物医药领域研究的热点之一，与多种自身免疫性疾病的发病机制密切相关。本文将为您详细介绍JAK信号通路的结构和功能，以及JAK抑制剂在治疗自身免疫性疾病中的应用和优势。

JAK信号通路

JAK激酶属于非受体酪氨酸激酶（nonreceptor tyrosine kinase）家族，这个激酶家族在最初被发现时因为对其功能还不了解，被命名为“just another kinase”，后来随着对JAK激酶的研究越来越深入，它有了如今为人所知的名字: Janus kinase (JAK）。JAK这个名字源自罗马神话中的门神Janus，因为JAK激酶在结构上具有两个几乎一样的转移磷酸基团的结构域，在功能上其中一个结构域负责表达激酶的活性，是开门的角色；另一个结构域负责调控激酶的活性，是关门的角色，Janus kinase的名字可谓名副其实。

JAK家族主要有4个成员：JAK1、JAK2、JAK3及TYK2，作为JAK-STAT信号通路的核心，JAK激酶参与了干细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节等在内的多种重要生物学过程。其中，JAK1在IL-4、IL-13、IL-9、IL-22、IFN等的信号转导和免疫调节中发挥重要作用；JAK2主要参与红细胞生成、血小板活化和骨髓造血等功能；JAK3主要参与CD8+T淋巴细胞免疫功能及NK细胞活性；而TYK2参与干扰素和多种白细胞介素的免疫功能调控。

Schwartz DM, et al. Nat Rev Drug Discov. 2017;17(1):78

JAK抑制剂与自身免疫性疾病

我们知道，IL-17、IL-4、IL-12/IL-23等炎症因子是自身免疫性疾病已经确证的靶点。随着研究的深入，科学家发现JAK-STAT通路与IL-17、IL-4、IL-12/IL-23等炎症因子的表达调控都有密切关联。以IL-17为例，IL-17是一种主要由活化的T细胞（Th17）产生的致炎细胞因子，可以促进T细胞的激活和刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞产生多种细胞因子如IL-6、IL-8、GM-CSF和CAM-1，从而导致炎症的产生，而IL-23-JAK-STAT通路的异常激活会导致IL-17的过量表达。

Wang R, et al. Front Immunol. 2021;12:715510.

近年来，针对IL-23/IL-17 轴这一信号通路的多种生物制剂获批上市用于治疗自身免疫性疾病。以诺华的IL-17治疗性抗体Cosentyx (司库奇尤单抗，商品名可善挺)为例，其目前已经上市获批类风湿性关节炎、中至重度斑块性银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、非放射学性轴性脊柱关节炎、幼年特发性关节炎等众多自身免疫性疾病适应症。与IL-17类似，针对不同的自身免疫性疾病，也有众多的以IL-4、IL-12/IL-23为靶点的生物制剂获批上市。而JAK-STAT通路与上述确证的炎症因子靶点的紧密关系使得JAK激酶抑制剂作为治疗自身免疫性疾病的靶点具有重大的治疗潜力，科学家也已经证实类风湿性关节炎、白癜风、特应性皮炎、银屑病、炎症性肠病、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病在内的多种疾病都与JAK-STAT通路的异常激活有关。因此，众多头部药企和biotech公司争相布局JAK抑制剂。

2011年11月，Incyte/诺华联合开发的JAK1/2抑制剂芦可替尼（Ruxolitinib，Jakafi）是全球首款获批上市的JAK抑制剂，适应症为骨髓纤维化。辉瑞pan-JAK抑制剂托法替布（tofacitinib，Xeljanz）于2012年11月获FDA批准用于治疗类风湿性关节炎，成为全球首款治疗自免疾病的JAK抑制剂。托法替布适应症布局方向主要集中于自免领域，目前已覆盖了类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、银屑病关节炎。

截至目前，全球已经有10款JAK抑制剂获批，其中第一代JAK抑制剂有5种，第二代有5种。我国上市的JAK抑制剂一共有5种，第二代的乌帕替尼和阿布昔替尼均已上市。

JAK抑制剂VS.生物制剂

在自身免疫性疾病的治疗领域，目前以TNF、IL-4、IL-17等细胞因子为靶点的生物制剂也显示出了非常优越的疗效。以风湿病为例，EULAR 指南将生物类改善病情抗风湿药物（bDMARDs）与JAK 抑制剂置于同等地位，在治疗流程中二者的优先级相同。根据EULAR指南，所有对传统合成改善病情抗风湿药物（csDMARDs）无应答的类风湿关节炎患者均应使用生物制剂或JAK抑制剂进行治疗。

JAK抑制剂与生物制剂之相比，除了具有同样优越的疗效外，还有以下优势：

1. 自身免疫性疾病大都属于慢性疾病，需要长期稳定的用药，而生物制剂都是注射给药途径，因此小分子JAK抑制剂的口服用药方式在药物可及性以及用药依从性方面，明显会更为广大患者所接受。

2. 生物制剂的作用方式主要基于阻断炎症细胞因子。但是，用特定的生物制剂阻断一种细胞因子有时会引起临床感染。此外，由于免疫原性或其他信号通路的激活，治疗可能会随着时间的推移而失去疗效，从而绕过已经被阻断的细胞因子。尽管生物制剂具有治疗效果，但并不是所有的患者都能从这种治疗中受益，因此仍需要小分子JAK抑制剂药物填补这一治疗空缺。

3. 小分子JAK抑制剂在联合用药上更具优势，可以和不同作用机制的小分子药物联用，也可以和生物制剂联用。

加拿大的一项纳入215 例晚期类风湿关节炎患者的研究表明，排除性别、年龄或病程的因素，JAK 抑制剂与生物制剂相比的停药风险比为0.676（95% CI：0.470.97，P=0.034），具有统计学显著意义，表明JAK 抑制剂具有更好的药物留存率。另外，57.6% 的JAK 抑制剂和31.1% 的生物制剂被用作一线升级治疗。用作一线升级治疗的JAK抑制剂与生物制剂相比的停药风险比为0.593（95% CI：0.400.88，P=0.01），这表明JAK 抑制剂用作一线升级治疗后仍然具有更好的药物留存率。

Machlab K, et al. Real world retention of JAKi is longer than bDMARDs in RA. Poster No. POS0207, EULAR virtual congress 2021

总 结

1. JAK激酶在自身免疫性疾病领域均发挥着重要作用，是开发自身免疫性疾病治疗药物的热门靶点。目前，在全球已经有10款JAK口服抑制剂获批，年销售超过150亿美金，是自身免疫性疾病领域中最大的品类之一。

2. 对于同样表现亮眼的生物制剂而言，JAK抑制剂在药物可及性、用药依从性、治疗耐久性方面有着不可替代的优势，在自身免疫性疾病的治疗中已形成新的治疗格局。

3.目前获批上市的JAK抑制剂绝大多数都是针对JAK1~3激酶，由于在临床上陆续发现存在安全性的问题，导致了被限制使用和监管的黑框警告，市场急需安全有效的下一代JAK抑制剂如TYK2抑制剂。