肠道微生物组与代谢：关键代谢物的作用机制及其与疾病的关系

肠道微生物组与代谢：关键代谢物的作用机制及其与疾病的关系

肠道微生物组与宿主代谢之间存在着复杂而密切的相互作用。从短链脂肪酸到胆汁酸，再到色氨酸代谢产物，这些微生物代谢物在调节宿主健康方面发挥着重要作用。本文将深入探讨这些关键代谢物的作用机制及其与代谢性疾病的关系。

短链脂肪酸（SCFAs）

短链脂肪酸是微生物发酵膳食纤维的主要产物，其中乙酸、丙酸和丁酸是最主要的三种SCFAs。它们由特定肠道微生物酶介导产生，并在盲肠和近端结肠中达到最高浓度。随着在肠道中的吸收和利用，SCFAs的浓度会逐渐降低。

图4.6.6 肠道微生物的SCFAs生物合成途径

SCFAs在调节宿主健康方面发挥着重要作用。它们可以：

• 维持肠道屏障功能
• 调节肠道运动和肠激素分泌
• 影响染色质、肠-脑轴和免疫功能
• 对心血管代谢疾病（如动脉粥样硬化、肥胖、代谢综合征和2型糖尿病）产生影响
• 对神经精神疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病、自闭症谱系障碍、焦虑和抑郁）产生影响
• 对肿瘤和哮喘等疾病产生潜在影响

SCFAs还是结肠细胞的重要能量来源。它们可以通过激活G蛋白偶联受体（如GPR41、GPR43），促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和肽YY（PYY）的分泌，从而调节能量代谢、食欲和胰岛素敏感性。此外，SCFAs还具有显著的抗炎作用，通过抑制组蛋白脱乙酰酶（HDACs），减少炎症因子的表达，促进调节性T细胞（Tregs）生成，维持肠道免疫稳态。

图4.6.7 短链脂肪酸的作用机制

胆汁酸

胆汁酸在肠道微生物代谢物中具有重要生理功能，既在小肠内促进脂质的吸收或排泄，又能够作用于多个器官影响个体的代谢、免疫等功能。胆汁酸分为初级胆汁酸和次级胆汁酸两类。初级胆汁酸由肝细胞合成，如胆酸（CA）和鹅脱氧胆酸（CDCA），这些胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合后储存在胆囊。进餐时，胆汁酸被释放到十二指肠，沿着肠道被微生物代谢生成次级胆汁酸，如脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）。约95%的胆汁酸在到达回肠末端之前通过被动和主动运输被重吸收，并通过肝肠循环再利用。

图4.6.8 人类胆汁酸的肠肝循环

胆汁酸通过与肠道微生物的相互作用，对多种疾病产生影响。例如，初级胆汁酸促进艰难梭菌孢子萌发，次级胆汁酸能抑制艰难梭菌及其毒性，且次级胆汁酸通过多种机制与致癌作用相关。细菌转化胆汁酸过程中释放的牛磺酸可进一步代谢为致癌的硫化氢（H2S）。

次级胆汁酸插入细胞膜，不仅可激活磷脂酶A2（PLA2）促进生成损伤DNA 的活性氧（ROS）， 还可通过核因子κB（NF-κB）介导的促炎细胞因子表达，抑制细胞凋亡和由p53介导的细胞周期停滞。在代谢综合征中，特定胆汁酸通过活化受体TGR5，促进肠内分泌细胞生成GLP1，进而诱导胰岛素分泌。肠道微生物组还与食欲调节、饮食能量摄取和胰岛素敏感性密切相关。在炎症性肠病，胆汁酸激活核受体PXR、FXR和受体TGR5，通过抑制NF-κB，减少促炎性细胞因子生成、降低肠道通透性。

色氨酸代谢产物

色氨酸是一种必需氨基酸，广泛存在于多种食物。它在小肠被吸收，部分到达结肠，可被肠道菌群直接转化生成色胺、吲哚及衍生物（如吲哚乙酸、吲哚丙酸、吲哚乳酸等）。肠道微生物组还可参与或调控色氨酸代谢的另两条主要途径，犬尿氨酸途径和5-羟色胺（即血清素，5-HT）途径。

肠道微生物组相关的色氨酸代谢物可作为信号分子和毒素，调控神经系统、免疫反应、肠道蠕动、黏膜稳态等多种生理功能。例如，犬尿氨酸及衍生物可通过作用于GPR35和芳香烃受体（AhR）等受体，在神经毒性、黏膜稳态和宿主-微生物组免疫耐受方面发挥作用。吲哚及衍生物可通过作用于AhR、孕烷X受体（PXR）等机制，影响黏膜稳态，调节免疫（如促进肠道免疫细胞释放IL-22）和代谢（如诱导GLP-1生成以调节胰岛素胰岛素分泌）。吲哚可被肝脏转化为硫酸吲哚酚，具有肾毒性。菌群生成的色胺可诱导肠嗜铬细胞产生5-H，在中枢神经系统和外周组织中发挥多种生理功能，包括调节情绪、睡眠和食欲等，在外周则参与调节肠道蠕动、血小板功能和血管张力。

肠道微生物组与代谢性疾病

肥胖

肠道微生物组在肥胖和体重管理中发挥着关键作用，受膳食宏量营养素、微量营养素、纤维、膳食组成、特定药物和减肥手术等多种因素的影响。研究表明，肥胖个体肠道菌群的厚壁菌门比例增加，而拟杆菌门比例减少，这种变化可能促进能量代谢失衡。此外，肠道微生物组通过其代谢产物SCFAs、胆汁酸、内源性大麻素、色氨酸代谢物等影响肠道激素分泌，进而调节多种宿主功能，影响食欲、糖脂稳态、炎症、饱腹感等。微生物组还参与调控肠屏障功能，影响代谢疾病相关的内毒素血症和低度炎症。

运动、饮食和禁食、药物、手术（如胃旁路手术）、粪菌移植等肥胖干预措施可改变肠道微生物组的组成和功能，进而通过调节菌群、饮食或宿主衍生的化合物，来影响宿主代谢，实现减重。肠道微生物组的复杂性和个体间的差异性对干预措施的效果具有重要影响，未来的研究需要进一步探讨个性化微生物组调控策略，以实现更有效的肥胖管理。

2型糖尿病

肠道微生物组与2型糖尿病（T2DM）的关系主要体现在三个方面。首先，肠道微生物通过发酵膳食纤维产生SCFAs，在调节能量代谢、炎症和胰岛素敏感性方面具有重要作用。其次，由于结肠远端缺乏可发酵碳水化合物，微生物转而利用蛋白质进行发酵，这会产生一些有害代谢物，如氨、酚类化合物和支链脂肪酸（BCFAs），这些代谢物可能损害肠道完整性和代谢健康。此外，慢性低度炎症是另一重要机制，肠道菌群失调与肥胖相关的慢性低度炎症有关，这种炎症状态可以促进胰岛素抵抗的发展，从而导致T2DM。一些初步干预研究已显示，靶向肠道微生物组在改善T2DM方面具有前景。

图4.6.14 碳水化合物和蛋白质的微生物组代谢物与2型糖尿病

通过深入解析肠道微生物与宿主代谢的复杂相互作用，评估饮食等不同干预方法对肠道微生物组及代谢健康的长期影响，开发个性化饮食和营养干预策略，人们将进一步揭示肠道微生物组对T2DM的作用机制，并为临床防治提供新的科学依据和干预策略。