DPP-4靶点在代谢中的作用机制与潜在研究方向

DPP-4靶点在代谢中的作用机制与潜在研究方向

2型糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病，主要在中年时期（35至40岁后）逐渐显现，占糖尿病患者总数的九成以上。DPP-4抑制剂作为治疗2型糖尿病的重要药物，其作用机制是通过抑制DPP-4酶对GLP-1的分解，从而提升体内GLP-1水平，有效调控血糖。本文将详细介绍DPP-4的结构与功能、其在血糖调节中的作用机制，以及DPP-4抑制剂的临床应用和潜在研究方向。

糖尿病是一种严重影响人们正常生活的疾病，主要分为1型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病）与2型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）（图1）。近年涌现出一些与传统口服降糖药物作用机制迥异的新药。其中，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂便是其中之一，也被统称为格列汀类。

图1：糖尿病（来源：Scientific Animations [1]）

DPP-4结构与功能概述

在人体内，DPP-4是细胞表面的一种跨膜丝氨酸蛋白酶，主要在小肠、肝、肾、胰腺、脾、胎盘中表达。DPP-4基本结构主要包括：细胞外N末端区域，跨膜区域，胞外区域。胞外区域根据结构及功能特点又分为α／β水解酶区域和八片层β螺旋区域（图2）[2]。α／β水解酶区域含有催化三联体Ser630-Asp708-His740，并优先作用于以脯氨酸或丙氨酸作为倒数第二个N端残基的多肽（如GLP-1），将其水解（图3）。

图2：DPP-4结构示意图[2]

DPP-4升高血糖的机制

在营养物质特别是在葡萄糖刺激下，肠道细胞可分泌一种葡萄糖浓度依赖性的“胰高血糖素样肽-1”（GLP-1）。GLP-1进入血液后，可刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，而且抑制胰高血糖素的分泌，降低血糖水平[3]。而DPP-4在人体中的主要作用便是参与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的水解，从而升高人体血糖水平，一旦DPP-4的活性被抑制，则可以解除DPP-4对GLP-1的水解，有利于血糖水平的降低。

图3：DPP-4的作用机制[4]

DPP-4抑制剂

DPP-4抑制剂能够抑制DPP-4对GLP-1的降解，提高内源性GLP-1的水平。这类药物的作用特点并不是一味机械地降低血糖，而是可以根据患者体内的血糖水平来“灵活”的进行调整，从而更贴近自身的代谢机制：当血糖高时它通过对GLP-1的分解来促进胰岛β细胞释放胰岛素，同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，降低血糖（图4）；而当血糖浓度恢复正常时，由于GLP-1只在当人体进食血糖升高时才会产生，因此在正常血糖和低血糖时不会产生GLP-1，此时DPP-4抑制剂也不会发生降糖的作用，从而避免出现低血糖 [5]。

图4：DPP-4抑制剂降血糖的作用机制[5]

目前，国内上市的DPP-4抑制剂有西格列汀、维格列汀（CSN12287）、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀5种。由于降糖效果明显，低血糖发生概率低，DPP-4抑制剂在整个降糖药领域占据了重要地位（表1）。

表1：已经上市或进入临床的DPP-4抑制剂[6]

除了显著的降糖效果，DPP-4抑制剂还展现出多样化的药理作用。在心血管健康方面，这类药物显示出潜在的保护作用，能够显著降低动脉粥样硬化的风险。同时，对于肾脏疾病的防治，DPP-4抑制剂同样具有显著效果，能够改善肾脏纤维化状态并降低蛋白尿水平[7]。因此，DPP-4抑制剂在糖尿病及其并发症的治疗领域，拥有着广泛的潜在应用前景。随着未来更多相关实验的深入研究，我们有理由期待DPP-4抑制剂将揭示更多其独特的药理作用。

参考文献:
1.https://www.scientificanimations.com/
2.陈文文,党和勤,耿涛,王彦辉,刘燕琳,尹玲,李振山.新型降糖药DPP-4抑制剂研究进展[J].中国医院药学杂志,2016,36(06):511-517.
3.Kuhn B, Hennig M, Mattei P. Molecular recognitionof ligands in dipeptidyl peptidase IV. Curr Top Med Chem. 2007;7(6):609-19.
4.Physiology and Pharmacology of DPP-4 in Glucose Homeostasis and theTreatment of Type 2 Diabetes. Front Endocrinol (Lausanne). 2019 Feb 15;10:80.
5.Shao S, Xu Q, Yu X, Pan R, Chen Y. Dipeptidylpeptidase 4 inhibitors and their potential immune modulatory functions.Pharmacol Ther. 2020 May;209:107503.
6.https://clinicaltrials.gov/ct2/home
7.Makrilakis K. The Role of DPP-4 Inhibitors in the Treatment Algorithm ofType 2 Diabetes Mellitus: When to Select, What to Expect. Int J Environ ResPublic Health. 2019 Jul 30;16(15):2720.

本文原文来自Bilibili