抗衰“化药+细胞和基因治疗药物”双管齐下，人类亘古追求有望实现？
抗衰“化药+细胞和基因治疗药物”双管齐下，人类亘古追求有望实现？
衰老是一个复杂而多维的生物学过程，涉及多种机制和理论，其被归因于分子交联、自由基诱导的损伤、免疫功能的变化、端粒缩短和DNA中衰老基因的存在。
《国际疾病法典（2018）》中明确指出衰老被看作为一种可以治疗的疾病，随着全球老龄化加剧以及衰老机制的不断探索，具有针对性抗衰老潜力的药物研发也逐渐受到关注。确定抗衰老药物存在一些潜在的标准：第一个标准是在模式生物中（尤其是哺乳动物），发挥延长寿命作用的作用；第二个标准是具有预防或延缓哺乳动物几种年龄相关疾病的能力；第三个标准是具有抑制细胞从静止状态向衰老状态转变的能力。
目前抗衰老药物开发热度在增加，多种潜在可以延长生物体寿命的小分子药物和创新疗法被发现，包括一类药物二甲双胍（metformin）、雷帕霉素（rapamycin）及其衍生物、亚精胺（spermidine）、senolytics类药物、NAD+、阿卡波糖（acarbose）；二类药物非甾体类抗炎药以及创新疗法干细胞、外泌体、免疫细胞等。
传统药物
二甲双胍（metformin）
二甲双胍目前是治疗2型糖尿病的一线口服降糖药，其不仅能够降糖，也在线虫、小鼠等模式生物动物实验中被证明可以延缓衰老，通过增强体内细胞自噬和修复线粒体功能，靶向调控衰老。
2024年9月，一篇名为“Metformin decelerates aging clock in male monkeys”的文章报道了中科院团队用二甲双胍在食蟹猴中进行了为期40个月的研究，结果显示，衰老指标显著减缓，尤其是大脑衰老出现了大约6年的逆转，这主要是基于二甲双胍激活Nrf2通路来实现的。另外，衰老时钟显示，服用二甲双胍使得猴子年轻了约6.41岁，该研究填补了灵长类动物衰老研究领域的空白。
另外，还有多项临床研究表明，长期服用二甲双gua可降低许多与衰老相关的病理风险，包括心血管相关疾病、神经退行性疾病和癌症等，包括糖尿病患者和非糖尿病患者。不过二甲双胍用于抗衰老仍有争议，尤其在非糖尿病患者的作用上，仍需要进一步的临床试验验证。
亚精胺（spermidine）
亚精胺的抗衰老作用是近年来的研究热点之一，衰老伴随着自噬功能的下降，而亚精胺能够诱导自噬，抑制细胞氧化应激和坏死，上调基因相关转录物来延缓衰老。越来越多的研究已经证明补充亚精胺可显著延长酵母、果蝇和线虫以及人类免疫细胞的寿命。
今年9月，生物岛实验室科研团队在Cell Discovery期刊发表了文章，研究团队发现亚精胺通过促进eIF5A的羟丁胺化修饰来激活肌肉干细胞，进而促进肌肉再生，这也为延缓肌肉衰老提供了新的思路。目前，已有企业布局亚精胺抗衰药物的研发，如近期Shinebion推出了第四代亚精胺补充剂，还有相关临床研究正在推进，以评估亚精胺在抗衰老、肌肉再生等方面的疗效和安全性。
另外，还有senolytics类药物、阿卡波糖、非甾体类抗炎药在延缓衰老的研究中各有进展。
细胞和基因治疗
近年来，随着生物医药的快速发展，科研人员在持续探索其用于治疗包含衰老在内的多种疾病的可能性。其中，干细胞、外泌体、免疫细胞疗法因独特的潜力而受到关注。
干细胞
干细胞是具有在特定条件下无限自我更新、增殖和分化的能力，能够产生在表达和基因型上与其自身相同的子细胞，并且还能够产生构成身体组织和器官的特化细胞。此前，英国科学家Anastasia曾在Nature杂志上撰文指出：成体干细胞对人体自我修复和组织再生至关重要，成体干细胞的减少是人体衰老的主要原因。当下，干细胞在抗衰老领域的研究正积极展开。脂肪来源的间充质干细胞可以加速线粒体自噬，消除细胞内ROS，最终减缓衰老过程。在皮肤抗衰老领域，充质干细胞可以分泌和合成多种促进细胞生长和分化的细胞因子来调节皮肤微环境，如FGF、EGF、VEGF、NGF等可以促进细胞增殖以改善皮肤状况。
国内布局干细胞领域的企业涉及的适应症多样化，不过抗衰方向的数量较少，且干细胞抗衰的研究大部分集中在临床前，真正要实现干细胞抗衰成药及商业化还有很长的路要走。
外泌体（exosome）
随着外泌体用于癌症诊断、筛查、治疗研究的深入，其用于美容、抗衰老等方面的作用机制也逐渐显露。
（外泌体发生、分泌过程及组成，来源：EXOSOMES:THE RISING STAR IN DRUG DELIVERY AND DIAGNOSTICS）
有研究表明，外泌体参与心、肺、凝血、神经、皮肤等器官组织损伤的修复过程，并在其中起到了关键作用，可以促进皮肤创伤愈合，减少瘢痕形成。同时，外泌体可以通过其独特的lnRNA、miRNA等发挥抗衰老作用，从组织中去除掉衰老的细胞有利于促进修复和再生并维持组织稳态，临床研究表明，MSC来源的外泌体将是达到这一目的的有效方法。
目前，外泌体抗衰也像干细胞一样在基本上都处于早期阶段，相关产品布局主要有外泌体皮肤抗衰、脱发修复等项目。
免疫细胞疗法
免疫细胞疗法抗衰主要是CAR-T细胞疗法和NK细胞疗法，其中CAR-T细胞疗法通过识别抗原精准杀伤靶细胞，理论上也可用于清除衰老细胞。Corina Amor等人在Nature Aging上发表了题为“Prophylactic and long-lasting efficacy of senolytic CAR T cells against age-related metabolic dysfunction”的研究论文以探究CAR-T细胞抗衰老。研究团队研发了一种基于CAR-T的抗衰老疗法，使其靶向尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR），这一蛋白在衰老细胞中高表达。该疗法能够安全地选择性清除衰老细胞，可以改善老年小鼠的运动能力，并改善老年小鼠和高脂饮食小鼠的代谢功能障碍，让老年小鼠恢复活力，或让年轻小鼠衰老得更慢。
四川大学华西医院赵旭东团队联合明尼苏达大学邓义斌教授曾在Science子刊上发表了题为“NKG2D-CAR T cells eliminate senescent cells in aged mice and nonhuman primates”的研究论文。研究团队测试了目前常用于实体瘤治疗的NKG2DLs靶向CAR-T用于抗衰老，结果表明，不管是在小鼠还是在非人灵长类体内，这一细胞均展示出了杰出的衰老细胞清除效果，并且无明显副作用。因此，NKG2D-CAR-T细胞疗法有望进行进一步研究以作为一种有效且有选择性的抗衰老疗法，用于治疗衰老和由衰老驱动的年龄相关疾病。
NK细胞能够迅识别和清除衰老、凋亡细胞，改善和维护机体内环境稳定，且NK细胞加上CAR之后有可能实现跟CAR-T类似的靶向清除衰老细胞的作用。Nature上曾有文章报道了NK细胞为主的免疫细胞清除衰老细胞可使动物寿命延长20%-30%；中国研究团队在Frontiers in Immunology上发表的研究也显示，NK细胞能够显著改善T细胞衰老和耗竭，进一步支持了NK细胞在抗衰老方面的作用。
整体而言，免疫细胞疗法在抗衰领域具有前景，不过免疫细胞疗法成本高昂，且当下技术有待进一步优化，相关临床研究较少，未来仍需要科研人员持续探索。
总结
当下的抗衰老药物多样且其研究正朝着多维度发展，既包括改善衰老症状，提升生活质量，也包含了延长寿命。不同药物减缓衰老的途径并不完全相同，在传统药物中，以二甲双胍、雷帕霉素、阿卡波糖等为代表的药物已经被多项研究证明具有抗衰潜力，且其中多款药物已经获批上市，抗衰相对于这类药物而言属于适应症拓展，未来可能加速推进研究。
细胞和基因治疗药物尽管进展缓慢，但已有的抗衰数据令人振奋，这些疗法通过促进组织再生、修复损伤、清除衰老细胞等方式为抗衰带来新的突破的可能性。展望未来，抗衰将朝着多靶点、多机制联合的方向发展，科学家们将通过更大规模的临床试验，深入验证这些药物和疗法的效果和安全性，并探索更多新的抗衰老策略。