磷霉素：耐药时代的抗菌新利器

磷霉素：耐药时代的抗菌新利器

在抗菌药物的战场上，耐药问题日益严峻，如同阴霾笼罩着医疗界。当新型抗菌药研发进展缓慢时，重新审视传统药物成为关键。磷霉素，这一早期发现的天然抗生素，正凭借其独特优势在耐药形势下焕发出新的生机，为临床治疗带来新的希望。

磷霉素的独特抗菌机制与药代动力学特性

磷霉素的分子结构与磷酸烯醇丙酮酸相似，其抗菌作用机制独树一帜。它能够共价结合于二磷酸尿嘧啶 - 乙酰葡糖胺转移酶（MurA），通过不可逆地抑制 MurA 活性，与细菌竞争同一转移酶，从而阻断细菌细胞壁合成的第一步。这一关键步骤的阻断使得细菌细胞壁受损变薄，细胞壁通透性增加，最终引发细菌裂解死亡。不仅如此，磷霉素还能破坏细菌生物被膜并抑制其形成，无论是革兰阳性菌还是革兰阴性菌，在其繁殖期都难以抵御磷霉素的攻击，它是一种广谱且高效的杀菌剂。

在药代动力学方面，磷霉素有口服和注射制剂。口服制剂主要为磷霉素氨丁三醇散剂，其生物利用度在 34% - 58% 之间。口服 3g 后，血清浓度峰值可达 64 - 128μg/mL，尿液浓度峰值更是高达 3000μg/mL，且能持续 48h，这使其在治疗尿路感染方面具有天然优势。注射制剂为磷霉素二钠盐，药物被吸收后可广泛分布于组织和体液中，表观分布容积在 40 - 136L 之间，半衰期为 5.7h。需要注意的是，餐时服用会减慢药物肾脏清除速度。研究表明，患者和健康志愿者输入磷霉素静脉制剂后，药物能大量渗透至皮下和肌肉组织，在肺、骨组织中也有较高浓度，脑脊液和软组织中浓度亦可观，血药峰浓度最高可达 6060μg/mL，不过腹腔浓度较低。磷霉素主要以原型自尿液排泄，另有 18% 自粪便中排泄。

磷霉素在多重耐药菌感染治疗中的表现

应对多重耐药肠杆菌科细菌感染

尿路感染中，大肠埃希菌是常见致病菌，随着抗菌药物滥用，产超广谱 -β- 内酰胺酶（ESBLs）的肠杆菌科细菌增多，传统药物治疗面临困境。Falagas 等研究显示，磷霉素对 152 株 MDR 肠杆菌科细菌体外抗菌活性高达 92.8%，另一荟萃分析对 5057 株 MDR 肠杆菌药敏分析表明，其对含产 ESBLs 菌株敏感率超 90%。许元元等分析 821 株大肠埃希菌，产 ESBLs 的 465 株中，磷霉素敏感性仅次于亚胺培南。临床治疗 178 例产 ESBLs 肠杆菌科细菌致尿路感染患者，磷霉素口服制剂与厄他培南静脉制剂疗效相当。在当前耐药形势下，合理使用磷霉素可减少其他抗生素暴露，延缓耐药发展，为治疗此类感染提供了新的可靠选择。

对抗耐碳青霉烯肠杆菌科细菌感染

CRE 感染治疗极为棘手，病死率高。磷霉素对 CRE 相对敏感，美国研究发现产 KPC 酶耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌株（CRKP）对其敏感率 87% - 93%。史煜波等报道其对产 KPC - 2 型碳青霉烯酶的 CRKP 菌株耐药率低。研究显示不同肠杆菌科细菌碳青霉烯敏感与耐药菌株对磷霉素耐药率有差异，如肺炎克雷伯菌碳青霉烯耐药菌株因常携带特定基因质粒，对磷霉素耐药率高。钱学深等研究表明磷霉素联合亚胺培南对 60 株 CRE 有协同或相加作用，联合后亚胺培南活性显著提高。郑海岚等发现阿米卡星和磷霉素联用对产 KPC 酶 CRE 疗效良好。国内外指南共识均认可磷霉素在 CRE 感染治疗中（当 MIC≤32μg/mL 时）作为联合用药的价值，尤其是尿路感染方面，为攻克 CRE 感染带来希望。

治疗多重耐药铜绿假单胞菌感染

MDR - PA 治疗一直是临床难点，但磷霉素对其敏感性高，且对亚胺培南耐药和敏感菌株敏感性无显著差异。孙凤军等研究显示磷霉素联合碳青霉烯类药物对 MDR - PA 引起的尿路感染有体外协同作用。王秋菊等用磷霉素与妥布霉素联合治疗妥布霉素不敏感的 PA 感染，显著提高抗菌疗效。国外研究也证实磷霉素与阿米卡星联合治疗呼吸机相关肺炎效果显著，且能减轻氨基糖苷类药物肾毒性。鉴于磷霉素对其生物被膜的突破作用，在 MDR - PA 治疗中，与其他抗假单胞活性药物联合应用前景广阔，为临床治疗 MDR - PA 感染提供了新的思路与方法。

攻克多重耐药鲍曼不动杆菌感染

鲍曼不动杆菌耐药率高，MDR - AB 治疗棘手。温汉春等研究表明磷霉素联合美罗培南、左氧氟沙星、头孢哌酮 / 舒巴坦、阿米卡星等药物，部分抑菌浓度指数（FIC）值显示协同和相加作用约达 80%，形态学变化显示磷霉素可使细菌变形利于其他药物进入菌体。不同浓度磷霉素钠与头孢哌酮 / 舒巴坦或左氧氟沙星联合使用对 MDR - AB 有显著协同作用。临床治疗 94 例耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）感染患者，多粘菌素 E 联合磷霉素组细菌清除率更高。因此，磷霉素成为 MDR - AB 感染联合用药的重要选择之一，在应对 MDR - AB 感染中发挥着关键作用。

磷霉素的耐药机制与不良反应

尽管磷霉素理论上不易产生耐药，但随着应用增加，耐药菌株仍有出现。其耐药机制主要包括作用靶酶变异及过度表达、摄取减少和修饰作用。参与修饰的酶如 FosA、FosB、FosC 及 FosX 等，其编码基因可使磷霉素失效。如 VanM 基因型 VRE 中由 fosB3 基因介导对磷霉素耐药，耐磷霉素金黄色葡萄球菌与大肠埃希菌也有相关基因突变，但何种突变起关键作用尚待进一步研究。

在不良反应方面，磷霉素具有明显优势。它无抗原性、不与血浆蛋白结合、毒性低，不良反应少见，使用前无需皮试。磷霉素二钠盐不良反应发生率 10% - 17%，多为胃肠道反应，偶见皮疹、皮肤瘙痒等过敏反应，停药或对症处理后 1 天内多可恢复，过敏性休克罕见，但其二钠盐是否有潜在抗原性引发过敏休克仍需深入探究。

磷霉素在耐药形势下的临床应用定位发生了重大转变，从传统适应证扩展到多重耐药菌感染治疗领域，成为应对耐药危机的重要力量。但我们仍需深入研究其耐药机制，合理规范使用，充分发挥其抗菌优势，为临床抗感染治疗提供更有力的支持。