层层自组装纳米药物载体在癌症治疗中的研究进展
层层自组装纳米药物载体在癌症治疗中的研究进展
层层自组装（LbL）技术是一种通过静电、氢键、共价键等相互作用力，将不同功能的材料逐层组装成纳米结构的技术。近年来，该技术在生物医学领域，特别是在癌症治疗的药物递送系统中展现出巨大潜力。本文将系统介绍LbL纳米药物载体在癌症治疗中的研究进展，包括药物传递、缓控释、靶向功能以及多功能载体的构建。
早在1966年，Iler就报道了表面带电荷的基片在带相反电荷的胶体溶液中交替沉积获得超薄膜的研究。直到1991年，Decher和Hong重新提出静电交替沉积技术，并将其应用于聚电解质和有机小分子的超薄膜制备中，随后被广泛应用于生物材料的表面修饰。LbL技术具有普适性、可控性、稳定性、简单性和多样性等优点，使其在制备药物载体方面具有独特优势。
LbL纳米药物载体系统负载抗癌药物
在癌症治疗过程中，实体瘤组织内渗透性差、纳米药物载体难以到达肿瘤内部、抗癌药物全身分布导致的强烈副作用等问题，LbL技术通过精确控制膜结构、膜厚度、化学性质和机械性能，实现药物进入肿瘤细胞并有序释放。
传递治疗制剂
天然的生物大分子，包括多肽、蛋白质、核酸以及大多数的多糖分子，在水溶液中具有良好的相容性，同时在溶液中带有大量的电荷，所以通过静电作用很容易负载到多层膜中。疏水性药物的负载可以通过以下几种方法实现：利用载体的疏水性内腔、将药物共价键合到能够组装的电解质分子上、利用聚合物的疏水性质。
提高LbL载体稳定性
在生理环境中，纳米药物载体易被网状内皮系统中的吞噬细胞作为异物摄取。在多层膜最外层接枝或组装的亲水长链可使LbL载体逃避免疫系统的吞噬。Cheng等人证明了LbL纳米粒最外层结合聚乙二醇后，小鼠体内的半衰期延长到20小时。血清中含有大量带负电荷的蛋白质，倾向于吸附到带正电荷的表面，LbL载体带负电荷的最外层与之静电排斥有助于在血液中的稳定性。
共载治疗制剂
LbL载体的胶囊结构为负载多种治疗制剂提供了基础，基底核心和多层膜上可负载至少两种治疗制剂。例如，传递两种化疗药物、传递两种基因、共同传递化疗药物和基因等。
LbL纳米载药系统的缓控释
依据临床应用需要，有效调控负载药物的控释和缓释，提高药物有效性，降低药物剂量过大的毒性，是药物载体重要的功能之一。从形式上看，通过多层膜释放药物一般包括3种方式：药物从多层膜中被动扩散出来、多层膜水解释放药物、微环境刺激释放。其中，微环境刺激包括pH、离子强度、化学、电化学、光和热等。
基于多层膜结构调控的药物控释行为
由于多层膜组装过程是一个依赖于组装环境的过程，因此可通过调控这些因素来改变多层膜的厚度、溶胀度等一系列结构参数，而这些参数会直接影响到药物释放。Rubner课题组通过对一系列强弱聚电解质多层膜的研究，发现通过对弱电解质组装环境下pH的调控，可有效调控多层膜孔径和药物的释放行为。
基于多层膜刺激响应特点的药物控释
在层层组装基元中引入刺激响应因素，可赋予层层组装膜各种智能响应特点，实现药物具有环境响应功能的释放行为。例如，pH刺激响应型、氧化还原刺激响应型、光刺激响应型和温度刺激响应型等。
LbL纳米载药系统靶向肿瘤
癌症药物传递的主要目的是在特定肿瘤位置控释抗癌药物，LbL系统多层膜基元为连接靶向配体提供了键合基团。被动靶向指药物载体通过正常生理过程运送至特定器官，主动靶向则是通过在LbL载体系统最外层膜修饰上相应的靶向配体，实现对癌细胞的靶向。
多功能LbL纳米载药系统
一个成功的药物传递系统需要能在正确的时刻和位点释放。LbL技术可以很容易地制备多功能载体。例如，Han等人设计了双靶向、多重响应共载DOX和siRNA的LbL纳米载体，该LbL纳米系统最外层GTC上的半乳糖基特异性识别肝癌细胞过量表达的无唾液酸糖蛋白实现一级靶向，胞吞进入癌细胞后，在癌细胞酸性条件(pH 5.0)下，PAH-Cit的侧链水解使多层膜瓦解，癌细胞质内谷胱甘肽使GTC间二硫键断裂，实现氧化还原响应释放siRNA。
总结与展望
LbL药物载体相较于其他类型药物载体所具有更好的控释效果，LbL纳米粒和胶囊可在基底和多层膜上载至少两种药剂并且实现其可控释放，药物可以作为LbL多层膜中的一层，这样的设计可以精确控制药物负载量，并对组装成分进行精确调控，体现出该系统在下一代药物载体中的巨大潜能。当然，LbL药物载体系统的应用还有很长的路要走，如何提高系统的机械性能以保证其在体内长时间循环的稳定性，以及在LbL药物载体与细胞作用的信号通道等问题还有待进一步的探索。我们相信围绕实现多种药物可调的持续释放，LbL药物载体系统为临床癌症治疗提供了一种新型手段，未来将具有极大的应用前景。