PR-364通过增强线粒体自噬减轻心肌梗死后心力衰竭
PR-364通过增强线粒体自噬减轻心肌梗死后心力衰竭
心肌梗死（Myocardial Infarction, MI）是全球范围内导致发病率和死亡率的主要心血管事件之一。尽管急性期治疗的改善显著提高了MI患者的存活率，但近30%的幸存者在随后的病程中发展为心力衰竭（Heart Failure, HF）。HF的发生主要归因于MI引起的心肌缺血-再灌注损伤及其后的病理性重塑过程，其中包括功能失调线粒体的累积。
研究发现，Parkin介导的线粒体自噬（mitophagy）在清除受损线粒体、维护线粒体稳态和保护心肌细胞免受损伤方面具有重要作用。Parkin通过促进线粒体质量控制，减轻缺血性损伤和心肌病理性重塑，从而在心力衰竭的防治中发挥保护作用。因此，靶向激活Parkin的线粒体自噬路径可能为治疗MI后心力衰竭提供新的策略。本研究旨在评估选择性小分子Parkin激活剂PR-364在保护心肌、减缓心力衰竭进展方面的作用，并探讨其潜在机制。
研究在小鼠体内和体外心肌细胞模型中进行了深入分析。通过在MI发生后2小时腹腔注射单剂量PR-364，研究评估了其对死亡率、心脏射血分数及HF进展的影响。此外，为阐明PR-364的具体作用机制，研究采用多组学策略（包括蛋白质组学和代谢组学），结合经典功能实验，对PR-364的分子效应进行了系统解析。这些实验重点关注了线粒体自噬、线粒体生物发生、三羧酸循环、钙离子稳态及翻译调控等关键环节。
体外实验表明，PR-364显著增强了Parkin的活性，从而促进了线粒体自噬和线粒体生物发生。这一过程通过改善三羧酸循环（TCA循环）效率，显著提高了腺苷三磷酸（ATP）的生成。此外，PR-364改变了钙离子在线粒体中的积累模式，从而改善了钙稳态，同时诱导线粒体翻译相关蛋白的表达，表明其具有广泛的线粒体功能重编程效应。
在小鼠模型中，MI后单剂量PR-364治疗显示了显著的保护作用。PR-364降低了实验动物的死亡率，维持了射血分数，并减缓了心力衰竭的进展。进一步的蛋白质组学分析揭示，PR-364在存活的心肌组织中引起了广泛的蛋白质表达变化，尤其是线粒体代谢和线粒体翻译路径的显著上调。这些变化表明，PR-364能够通过改善线粒体功能和增加代谢活性，保护MI后的心肌组织免受持续性损伤。
本研究揭示了靶向Parkin介导线粒体自噬的治疗潜力，强调了PR-364在改善MI后心肌功能和减缓心力衰竭进程中的作用。作为一种选择性小分子Parkin激活剂，PR-364通过促进线粒体清除和功能恢复，从多个层面保护心肌组织。本研究的结果为靶向线粒体质量控制路径的治疗策略提供了强有力的实验依据。未来，进一步的研究应关注PR-364的长期安全性和疗效评价，并探索其在人类患者中的临床应用前景，为心肌梗死相关心力衰竭的治疗开辟新的方向。
基于本研究结果，PR-364的多重作用机制具有重要临床意义。当前，治疗心肌梗死的主要手段集中在血管再通及抗血小板治疗，但缺乏针对心肌病理性重塑的有效干预。本研究的发现表明，通过靶向细胞内质量控制机制（如线粒体自噬），可以从根本上减轻MI后心肌损伤。此外，PR-364通过促进线粒体生物发生和代谢重编程，不仅能够改善急性期心肌功能，还可能对长期预后产生深远影响。这些特点使PR-364成为未来多机制联合治疗策略的重要候选药物。
