吸入给药临床研究：装置选择与体内PK关键技术

吸入给药临床研究：装置选择与体内PK关键技术

近年来，随着医学和制剂科学的快速发展，吸入给药作为一种治疗肺部疾病的有效途径，其市场规模持续扩大。本文将从背景介绍、研发挑战、吸入装置选择、临床前研究中的体内PK吸入给药技术以及试验设计等方面，全面解析吸入给药的临床前体内药代动力学研究。

图1. 吸入药物市场规模[2]

一、吸入给药背景介绍

了解吸入给药首先需要先了解与其密切相关的呼吸系统构造。呼吸系统是由呼吸道和肺泡组成，其中呼吸道包括了鼻、咽、喉、气管和支气管。呼吸系统病变主要发生在气管、支气管、肺部和胸腔。对于呼吸系统疾病的治疗，吸入给药是一种直接到达病变部位的给药方式。吸入给药后药物在体内的吸收、分布、代谢、清除过程可以通过图2进行简单概括[3]。

图2. 吸入给药后药物体内药代动力学（PK）过程[3]

a. 气道药物吸收、分布、代谢/清除过程：1. 药物/颗粒沉积 2. 药物溶解 3. 粘液纤毛/巨噬细胞清除 4. 吸收入肺组织 5. 肺组织中滞留和代谢 6. 吸收入血

b. 非气道药物吸收、代谢/清除过程：1. 口咽沉积 2. 胃肠吸收 3. 肝脏代谢

从如上吸入给药的药物体内吸收、分布和代谢过程，可明确看到吸入给药直接作用于肺部靶组织，起效快，可以降低给药剂量及系统药物暴露水平，进而降低药物潜在系统毒性的风险；另外，肺泡处细胞比较薄，并且肺泡表面有丰富的血管分布，对于通过吸入给药达到系统治疗作用的药物，在肺部有良好的吸收，可以避免肝脏的首过效应，提高肺部生物利用度。此外，呼吸系统疾病通常需要长期服药，吸入给药是无创给药，只需随身携带一些简单装置，可以增加患者依从性。基于这些优势，吸入给药方式受到医药界的广泛关注，然而吸入给药研发中还尚存在较多挑战，下文总结了一些吸入给药药物研发中的挑战及其相应的解决方案。

二、吸入给药药物的研发挑战

吸入给药后，药物并不会全部在肺部沉积，约40%-90%的药物在口咽沉积[3]。吸入给药研发中一个主要的挑战就是提高肺部生物利用度，同时尽量减少全身暴露量。

提高肺部生物利用度可以从两方面考虑，一方面增加肺部沉积率，另一方面延长肺部滞留时间。

01 增加肺部沉积率

药物颗粒进入呼吸道后发生的运动方式主要有三种：惯性碰撞、重力沉积和布朗运动。在上呼吸道，因与气管壁的惯性碰撞，颗粒粒径越大越容易在此处发生沉积；而在中部支气管到末端支气管，药物颗粒由于粒径大小不一，在不同重力作用下将沉积在不同部位；然而在肺泡处，药物颗粒如果粒径过小，颗粒也会随着呼气被呼出体外。根据文献研究[3]，粒径越大，药物一般在口咽部沉积的越多；而粒径太小，药物在总的呼吸道沉积的量都比较小， 所以肺部沉积率和药物颗粒粒径密切相关。因粒径大小的常规分布规律如下所总结：

• 气溶胶颗粒的空气动力学中直径在1-5 μm范围内最有效

• 5 μm的颗粒易沉积在口腔和气管内

• < 1 μm的颗粒进入肺部后会很快随气流呼出体外

图5. 临床使用的三种吸入给药装置

四、临床前研究中体内PK吸入给药技术以及试验设计

01 临床前PK研究吸入装置的选择

给药装置选择要根据药物研究阶段、制剂类型和化合物量等综合考虑。在药物研发早期，化合物多为小批量合成，可以提供的量有限，一般可选择滴鼻或气管给药方式，使用较少的化合物量研究药物吸入到肺部的PK性质。而当化合物充足时，可选择呼吸暴露塔进行给药研究。以下总结了各阶段临床前吸入装置选择、药量需求以及化合物性质要求方面的策略。

表3.化合物气管给药和口服给药的药代动力学

五、药明康德DMPK部门吸入给药平台

药明康德DMPK部门现有的吸入给药平台涵盖鼻腔给药、气管给药和口鼻吸入给药，可以满足临床前吸入给药研究各阶段的需求。详细的平台介绍如表4所示。

表3.化合物气管给药和口服给药的药代动力学

结语

全球约有3亿人患有哮喘等慢性肺病，承受着呼吸困难的痛苦，临床需要有更多的疗效更好、副作用更小的吸入型药物。药明康德DMPK有着多年的呼吸道疾病药物研究经验，在研究策略、实验设计、样品采集和分析、问题解决、数据解读等方面积累了丰富的经验。DMPK通过吸入给药平台期待助力越来越多的呼吸道疾病药物的开发研究，为病患者带来更多治疗的希望。