中国团队研发蛇毒提取FX激活剂，血友病伴抑制物治疗现新突破

中国团队研发蛇毒提取FX激活剂，血友病伴抑制物治疗现新突破

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张磊/杨仁池/周虎团队在《血栓与止血杂志》（Journal of Thrombosis And Haemostasis，IF 2022：10.4）发表重要研究成果，首次报道了从圆斑蝰蛇（Daboia russelii siamensis）毒液中提取的FX激活剂——STSP-0601在血友病伴抑制物患者中的临床前及临床I期试验研究。

研究背景

血友病A（HA）和血友病B（HB）分别由因子Ⅷ（FⅧ）和因子Ⅸ（FⅨ）缺乏引起，其治疗的主要方法是替代性补充缺乏的凝血因子。然而，20%~30%的HA患者和5%的HB患者会产生外源性FⅧ或FⅨ抑制物，抑制物会导致替代治疗的疗效减低、出血风险和治疗成本增加。

产生抑制物患者的出血主要靠旁路制剂治疗，包括活化凝血酶原复合物浓缩物（aPCC）和活化重组因子Ⅶ（rFⅦa）。然而，aPCC中的FⅨ和微量FⅧ可诱导对FⅨ和FⅧ的记忆反应。rFⅦa价格昂贵，半衰期短，为控制急性出血发作，必须重复多次给药。

新出现的非因子替代疗法虽然提高了血友病患者的治疗水平，但目前已经上市的FⅧa功能模拟物emicizumab以及正在进行临床试验的抗组织因子途径抑制物（TFPI）（concizumab）和抗凝血酶（AT）（fitusirin）都只能用于抑制物患者的出血预防，不能用作出血急性期的止血治疗。因此迫切需要为HA和HB伴抑制物患者探索具有高效力和更快作用的替代疗法。

研究方法与结果

研究团队在全球范围内首次探讨了从圆斑蝰蛇（Daboia russelii siamensis）毒液中提取的FX激活剂——STSP-0601在血友病伴抑制物患者（包括HA和HB患者）中的安全性以及有效性。研究结果显示STSP-0601具有很好的安全性，且可以显著改善凝血相关指标包括活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶生成潜力（ETP）和凝血酶峰值（peak height）。

研究为临床前以及I期临床研究。临床前研究显示，STSP-0601在体外可特异性激活FX，对其他凝血因子无明显影响。

在FⅧ基因敲除的小鼠体内，STSP-0601可以剂量依赖性缩短APTT。断尾试验24h后，STSP-0601可见显著减少小鼠死亡率。

临床研究分为Part A和Part B两部分，纳入中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）以及其他参与中心>18岁的HA以及HB伴抑制物患者。Part A为单次给药，剂量爬坡组。STSP-0601剂量分别为0.01 U/kg、0.04 U/kg、0.08 U/kg、0.16 U/kg、0.32 U/kg以及0.48 U/kg。Part B为0.16 U/kg单剂量，多次给药组，最多给药6次。

试验过程未产生严重不良事件以及血栓栓塞相关不良时事件。试验结果显示，随着STSP-0601剂量的增加以及给药次数的增多，APTT明显缩短，同时凝血酶生成试验相关指标得到显著改善。

研究意义

此研究首次揭示了STSP-0601作为首个FX激活剂，为抑制物患者止血治疗开辟了新的方向，有可能成为HA或HB伴抑制物患者的新止血治疗选择。同时，此研究结果也为不伴抑制物患者的治疗提供了新的思路。

作者简介

通讯作者

张磊
中国医学科学院血液病医院血液学研究所党委副书记、国家血液系统疾病临床研究中心副主任、血液与健康全国重点实验室副主任、天津市暨中国医学科学院血液病基因治疗研究重点实验室主任、天津市血液与再生医学学会理事长、 Global Medical Genetics主编，先后获得了“国家科技创新领军人才‘万人计划’” 、“国家卫生健康委突出贡献中青年专家”、 “天津市‘津门医学英才’” 、“中国医学科学院‘协和学者’特聘教授 ”等称号。

杨仁池
中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）血栓与止血诊疗中心主任、主任医师及博士生导师、亚太血友病协会指导委员会成员、中国医药教育协会止血与血栓分会副主任委员、中国研究型医院学会血栓与止血专业委员会常委、中国医院协会罕见病专业委员会常委、中国研究型医院学会罕见病分会常务理事、中华医学会血液学分会委员、国家血友病病例信息管理中心负责人、国家卫生健康委第二届罕见病诊疗与保障专家委员会委员、中国罕见病联盟血友病学组主任委员、中国血友病协作组组长、中国罕见血液病工作组组长、Haemophilia中文版主编、《血栓与止血学》杂志主编。