他莫昔芬治疗乳腺癌迎来新突破！

他莫昔芬治疗乳腺癌迎来新突破！

近日，北京大学基础医学院、北京大学国际癌症研究院的张宏权/战军研究团队在国际生物学顶刊eLife杂志上发表重要研究成果，揭示了抑癌蛋白FRMD8通过调控ERα的水平抑制乳腺癌进程的新分子机制，为克服他莫昔芬治疗耐药提供了新的潜在靶点。

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其中超过70%的患者为ERα阳性乳腺癌。他莫昔芬作为经典的抗雌激素药物，通过与雌激素竞争性结合雌激素受体，抑制肿瘤细胞生长，在临床上被广泛用于治疗乳腺癌和某些类型的卵巢癌。然而，约40%的患者存在原发性或继发性耐药，这成为限制其疗效的重要因素。

研究团队发现，抑癌蛋白FRMD8在乳腺癌演进过程中发挥重要作用。通过基因修饰小鼠模型，研究人员观察到Frmd8的缺失会加速MMTV-PyMT小鼠乳腺肿瘤的发生发展，并使其对他莫昔芬治疗产生耐药。进一步的单细胞转录组测序分析显示，Frmd8的缺失导致小鼠乳腺激素敏感型上皮细胞减少，乳腺肿瘤细胞腔上皮特征丢失，ERα和PR表达下调。

机制研究表明，FRMD8通过双重机制调控ERα的表达：一方面，FRMD8通过上调FOXO3A表达来增强ESR1（ERα的编码基因）的转录；另一方面，FRMD8与ERα相互作用，阻止UBE3A与ERα结合，从而抑制ERα的泛素-蛋白酶体降解过程。此外，研究还发现随着细胞恶性程度的增加，FRMD8表达降低，这种低表达是由于FRMD8基因启动子高甲基化所致。采用DNA甲基转移酶抑制剂可以重新激活FRMD8蛋白的表达，这为克服他莫昔芬耐药提供了新的治疗思路。

尽管他莫昔芬在乳腺癌治疗中具有重要地位，但其用药方案仍需不断优化以提高疗效并减少副作用。根据《乳腺癌合理用药指南》（第二版），他莫昔芬的推荐剂量为10mg一日两次或20mg一日一次，具体选择应根据患者耐受性和医生判断。长期服用需注意子宫内膜增厚、血栓栓塞等风险。

除了剂量调整，联合用药策略也是优化治疗效果的重要方向。新版指南提出在辅助内分泌治疗中加入CDK4/6抑制剂（如阿贝西利、哌柏西利、达尔西利和瑞波西利），特别是对于高危复发风险患者。这些抑制剂通过阻断RB蛋白的磷酸化，抑制细胞周期从G1期向S期的转换，从而抑制肿瘤细胞增殖。与芳香化酶抑制剂等内分泌药物联合使用时，可显著延长患者的无进展生存期（PFS），甚至可能改善总生存期（OS）。

随着对乳腺癌分子生物学认识的深入，个体化治疗已成为重要趋势。辅助内分泌治疗需要综合考虑患者的多种因素，包括年龄、月经状态、肿瘤分期、病理类型、分子分型等。例如，对于HER2阳性且激素受体阳性的乳腺癌患者，可能需要同时考虑抗HER2治疗和内分泌治疗；而对于携带BRCA1/2基因突变的患者，则可能需要加入PARP抑制剂等靶向治疗。

治疗期间的监测与管理同样至关重要。这包括定期随访、症状评估、副作用监测以及必要的治疗调整。医生应密切关注患者的病情变化及反馈，适时调整治疗方案，以达到最佳的治疗效果。

他莫昔芬作为经典的乳腺癌治疗药物，在临床上仍具有重要地位。通过不断优化用药方案和探索新的治疗靶点，他莫昔芬的疗效有望进一步提升，为乳腺癌患者带来新的希望。