人生若只如初闻？——浅说嗅觉适应性的神经机制
人生若只如初闻？——浅说嗅觉适应性的神经机制
试想，在广袤的天空下，在水边，在山巅，牧场……闭上双眼，深呼吸，通过嗅觉反应，整个自然界携带着丰沛的信息奔涌而来。这是一种神奇而又精确的感觉，让我们可以本能地体验到花的芬芳、食物的香气，感知到环境中的危险信号，还跟情绪和记忆等情感与认知过程密切相关。
和狗、鲨鱼等动物朋友相比，人类在嗅觉这方面得甘拜下风，但尽管如此，根据《科学》杂志的报告，我们依然能够检测到多达万亿种不同的气味组合。也许你会在心里嘀咕——这么庞大的量，“处理”起来可够累的。果真如此吗？让我们一起来探索嗅觉适应性的奥秘。
嗅觉让我们与世界互动（图片来源：参考文献1）
何为嗅觉适应性？
“入芝兰之室，久而不闻其香；入鲍鱼之肆，久而不闻其臭”，这几句话描述了一种公认的经验——当我们长时间、反复多次接触某种气味刺激，嗅觉神经元的反应会被抑制或者减弱，从而导致适应性的发生。
嗅觉适应性（olfactory adaptation）是一种基本的神经生理现象，有助于保持感知系统的敏感度和平衡，可以帮助机体区分重要的气味信息和环境中的常规气味。我们往往会持续暴露在同一气味环境中，如果不发生适应性会怎样？答案是嗅觉神经元可能会因持续性刺激而过度兴奋，导致感知系统的失调和疲劳，甚至引起嗅觉神经元的衰亡。通过嗅觉适应性，我们还得以忽略那些长时间存在且相对无害的气味，更加敏锐地察觉新的气味刺激，比如危险信号或食物气味。
嗅觉适应性的分子细胞机制
当我们吸入空气时，气味分子被吸入鼻腔，接触鼻腔顶端的嗅上皮。嗅上皮中的嗅觉受体神经元（olfactory adaptation,ORNs）负责检测气味分子，并将信号传递给嗅球，然后进一步向大脑皮层传递，形成嗅觉感知，这样我们就感知到了空气中各种花香或者令人厌恶的气味。人的嗅上皮通常只有10平方厘米那么一小块，而狗的嗅上皮可以达到170平方厘米，难怪在狗面前，人的鼻子就不那么灵了呢！
嗅觉受体神经元如何检测气味分子？嗅觉受体神经元细胞膜上有成百上千种感受各种气味分子的受体分子（G蛋白偶联受体，GPCR），它们像一把把造型各异的锁一样，各自能够被不同的钥匙打开----是的，气味分子就是这些钥匙。据报道，苹果的特殊风味包含有近三百种不同的气体分子，我们闻苹果的时候，就相当于拿起了几百把钥匙去试开我们嗅上皮上的锁。这种钥匙和锁的结合，引起嗅觉受体神经元细胞内cAMP（环磷酸腺苷）分子浓度的升高，进而开放细胞膜上的CNG（Cyclic Nucleotide-Gated Channels）离子通道，并通过钙激活的氯通道进一步放大这些电化学信号，从而激活嗅觉受体神经元。这些神经元被激活以后，释放神经递质，将信号逐级传递给下游的嗅神经。
气味分子检测和嗅觉形成过程（图片来源：Kathryn Dumper等，Introductory Psychology）
研究表明，钙离子（Ca2+）在短期适应性（Short term adaptation, STA）中起着重要的调节作用。高浓度水平的钙离子可以降低CNG通道的开放概率，从而减少神经元对气味刺激的响应。钙离子可能通过与内源性Ca2+-结合蛋白相互作用，改变CNG通道对cAMP的结合亲和力，进而调节CNG通道的活性。如，Ca2+/钙调蛋白（calmodulin, CaM）复合物可以与CNG通道结合降低通道对cAMP的敏感性，从而关闭CNG通道。Ca2+/Calm还可以激活磷酸二酯酶（PDE），将cAMP转化为5'-AMP，降低胞内cAMP浓度。此外，Ca2+/钙调蛋白激酶II（CaMKII）在嗅毛中表达非常丰富，其介导的磷酸化可以减弱腺苷酸环化酶III型的活性，降低cAMP的生成速率。因此，短期适应性（STA）的调节不仅取决于CNG通道的耗竭，还受到控制GPCR循环的其他信号通路的影响，调节嗅觉感受神经元（OSNs）中二级信使的水平。在长期适应性（Long term adaptation, LTA）中，基因表达调节则起着主要的调节作用。如，气味刺激可以触发嗅觉受体神经元的转录组适应性调节，这不仅包括了已表达的嗅觉受体基因的下调，还涉及数百个其他基因的上调和下调，从而导致嗅觉受体神经元在持续气味暴露的情况下对经历过的气味反应减弱。
认识神经胶质细胞在嗅觉适应性中的作用
除了神经元，神经胶质细胞也是神经系统的重要组分，就像一根藤上的两个葫芦一样。胶质细胞在神经系统中扮演着重要角色，参与了神经元的分化、形态发生、突触生成、环路形成和动态维持等关键过程，对神经元的发育、功能和健康至关重要。值得注意的是，新冠病毒感染引起的嗅觉缺失，并非直接攻击嗅觉受体神经元，而是主要影响嗅上皮中与嗅觉受体神经元共存的胶质细胞样支持细胞（sustentacular cells, SCs）。类似于星形胶质细胞等其他胶质细胞，嗅上皮中的SCs也能通过G蛋白偶联的毒蕈碱和嘌呤能受体迅速产生钙响应。此外，在嗅觉受体神经元向嗅球传导的过程中，嗅鞘胶质细胞（olfactory ensheathing glia，OEG）会包裹神经轴突成束。OEG对调节嗅觉受体神经元的轴突发育、再生和损伤修复起着重要作用。这些现象表明，在嗅觉通路中，胶质细胞和类胶质细胞对嗅觉的形成和调节也具有重要的生理功能。
最近的研究表明，胶质细胞在嗅觉适应性中也发挥着重要的调节作用。秀丽线虫化学感受器中鞘状神经胶质细胞（AMsh glia）可直接通过 GPCR 感受气味刺激，并实时分泌抑制性的神经递质 GABA，即时抑制ASH嗅觉神经元对持续性或者重复性气味刺激的响应，从而促进嗅觉适应性。有意思的是，AMsh胶质细胞还可以通过GABA延缓ASH神经元的衰老性神经退变。这些发现，揭示了胶质细胞在嗅觉适应性和衰老进程中的重要调节作用。
未来，科学研究人员将进一步探究胶质细胞和环路调控在嗅觉适应性中的具体作用机制，及其在相关神经系统疾病发生发展过程中的作用，为神经科学领域的发展提供新的思路和突破口，乃至推动开发靶向性药物，为相关疾病的诊疗做出更多贡献。
本文特别致谢浙江大学医学院康利军教授的指导与建议。康利军教授团队专注于研究机体感知觉生成的生理和病理机制，以及针对遗传缺陷、衰老等引起的感知觉障碍的药物调控，相关研究工作发表于Neuron（2024，2020，2018）、Nature Aging（2021）、Nature Communications（2018）、Progress in Neurophysiology（2023）等国际学术期刊。