盘点GLP-1RA的发展历程，详解为何替尔泊肽减重效果优于司美格鲁肽

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盘点GLP-1RA的发展历程，详解为何替尔泊肽减重效果优于司美格鲁肽

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GLP-1RA药物作为近年来糖尿病和肥胖治疗领域的明星产品，其发展历程备受关注。从1902年肠促胰素的发现，到2022年替尔泊肽的上市，GLP-1RA药物经历了近一个世纪的发展。本文将详细梳理GLP-1RA药物的发展历程，并重点解析替尔泊肽为何在减重效果上优于司美格鲁肽。

GLP-1RA药物的发展历程

自1902年发现肠促胰素之后，GLP-1引起了科学家们的关注。几十年后，GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）和GLP-1（胰高血糖素样肽-1）也相继被发现。

1992年，约翰·恩博士从美洲毒蜥唾液腺中提取出Exendin-4，这揭示了GLP-1RA药物研发的可能方向。2005年，首个GLP-1RA药物艾塞那肽获批上市，揭开了这种疗法的序幕。

为了解决天然GLP-1半衰期短暂、易被DPP-4降解的问题，科学家们开始研究抑制DPP-4的方法，并开发出具有更长作用时间的GLP-1类似物，即GLP-1RA。

2005年，艾塞那肽上市，但因与人体GLP-1同源性低、副作用明显而未得到广泛使用。
2009年，利拉鲁肽问世，通过结构修饰延长了半衰期，成为第一个每日给药一次的长效GLP-1RA。
2011年，艾塞那肽周制剂上市，通过微球技术实现药物缓慢释放，每周给药一次。同年，利司那肽上市，其氨基酸序列经修饰，抗DPP-4降解能力强，进一步延长了半衰期。
2015年，度拉糖肽上市，其药物分子结构改良，增强体内稳定性和半衰期，每周给药一次。
2016年，贝那鲁肽上市，为中国糖尿病领域首个创新生物药，氨基酸序列与人源完全一致，但需每日给药多次。
2017年，司美格鲁肽上市，在利拉鲁肽基础上改良，延长半衰期，每周给药一次。临床试验表明，司美格鲁肽能帮助肥胖患者平均减重15%，且安全性良好。
2019年，聚乙二醇洛塞那肽上市，采用聚乙二醇化技术，减缓肾脏消除延长血液循环时间，同样每周注射一次。同年，司美格鲁肽（口服）上市，采用特殊口服递送技术，成为唯一可口服的GLP-1RA药物。
2022年，替尔泊肽上市，为全球首个同时作用于GLP-1R/GIPR两个靶点的新一代药物。

替尔泊肽vs司美格鲁肽

替尔泊肽（Tirzepatide）之所以在减重效果上可能优于司美格鲁肽（Semaglutide），主要归功于它独特的作用机制和临床试验结果。

作用机制

替尔泊肽是一种GIP/GLP-1受体双重激动剂，它同时激活葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体。这种双重激活可以更有效地减少食物摄入和降低体重，同时增加能量消耗。而司美格鲁肽主要作为GLP-1受体激动剂，通过模拟GLP-1的作用来减少饥饿感、减缓胃排空，并减少饮食和热量摄入。