丁小强教授：CKD评估、肾保护药物进展及回顾全面总结｜CCSN 2024
丁小强教授：CKD评估、肾保护药物进展及回顾全面总结｜CCSN 2024
慢性肾脏病（CKD）已成为全球范围内的重大公共卫生问题，其发病率和死亡率持续上升。在中华医学会肾脏病学分会2024年学术年会上，复旦大学附属中山医院的丁小强教授就肾保护研究40年进展进行了精彩演讲，详细阐述了基于血流动力学与代谢机制的干预研究，并介绍了当前肾保护药物的最新进展。
金秋十月，中华医学会肾脏病学分会2024年学术年会（CCSN 2024）在如诗如画的山城重庆盛大启幕。本次年会构建了全方位、多层次的学术交流体系，旨在满足国内外与会代表在学习、交流、分享及合作上的多元需求，促进临床医生的思维能力与诊疗水平的全面提升。
在CCSN 2024上，中华医学会肾脏病学分会候任主任委员、复旦大学附属中山医院的丁小强教授于10月17日就“肾保护研究40年——基于血流动力学与代谢机制的干预研究进展与思考”这一话题带来了精彩演讲，不仅为提升临床诊疗技术提供了宝贵见解，而且为在场的专家学者们带来了极具启发性的学术参考。本文特别编撰整理了慢性肾脏病（CKD）管理的核心内容，以飨读者。
图1 丁小强教授做大会报告
中国肾病负担加剧——肾脏病防治迫在眉睫
全球范围内，CKD的发病率和死亡率持续上升，尤其在中国，患病率从1990年的6.7%上升至2019年的10.6%，死亡率由8.3/10万人上升至10.3/10万人。预计到2040年，CKD将成为导致寿命损失的第五大疾病，寿命损失年（YLL）平均增长100.3%[1]。这一趋势导致全球卫生支出也显著增加。
图2 全球慢性疾病负担增长
全球三大肾脏组织联合呼吁将肾脏疾病列入非传染性疾病防治优先清单[2]。目前已明确肾脏疾病具有多重致病因素，包括环境、遗传、代谢和系统性因素。不同年龄段的发病机制存在显著差异[3]，血流动力学与代谢异常是核心机制。如肾小球高灌注高滤过学说、肾小管间质缺血性损伤等是肾脏疾病进展的共同机制，从功能代偿逐步演变为缺血性损伤和病理变化。因此，应重视早期干预和识别病理变化，以避免肾小球不可逆的纤维化。
图3 肾脏疾病进展的共同机制——肾小球高灌注高滤过学说
从1980年提出的“高灌注高滤过学说”到2023年的胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和内皮素受体拮抗剂（ERA）的最新研究成果，肾保护的理念逐步从单一的药物干预扩展到包括器官保护和代谢综合征的全方位健康管理，尤其强调了钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、新型非类固醇盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）等药物在延缓肾功能衰退方面的关键作用。
肾保护药物治疗进展——40年历程
在CKD治疗中，基于血流动力学和代谢机制的肾保护干预发挥着重要作用。早期的肾保护药物研发主要集中在肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂（RASi）类药物，最近的研究更多关注SGLT2i和MRA等。
图4 肾保护干预药物研发历史
RASi类药物
REIN、RENAAL、IDNT和ESBARI等RCT研究证实了RASi类药物在CKD患者中的疗效，尤其对伴有高蛋白尿和2型糖尿病（T2D）患者效果显著[5-6]。研究显示，RASi类药物能有效减缓肾功能恶化，延缓终末期肾病（ESRD）或死亡的风险。即使患者的eGFR低于30ml/min/1.73㎡，继续使用RASi类药物仍可降低全因死亡和心血管事件的风险。然而，部分患者仍存在较高的肾脏事件残余风险，这需要进一步的个体化评估和管理。
图5 RASi在CKD治疗领域重要的RCT研究回顾
SGLT2i类药物
SGLT2i在CANVAS、CREDENCE、DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY等研究中显示，对伴或不伴T2D的CKD患者均有显著的肾脏保护作用，这种保护作用主要体现在减少肾脏复合终点及心血管事件，特别是在eGFR下降较为严重的患者[7]。
图6 SGLT2i在CKD治疗领域重要的RCT研究回顾
MRA类药物
FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD和FIDELITY等研究证实了非甾体类MRA（如非奈利酮）在糖尿病肾病（DKD）患者中能够显著减少肾脏复合终点事件和心血管事件的风险[8-9]，并且中国亚组患者的肾脏风险降低更为显著，达到了43%的相对风险降低率。此外，FINEHEART研究进一步证明了MRA在减少心衰住院率和全因死亡率方面的复合终点优势。最后，FIND-CKD研究作为首个针对非DKD的RCT研究，正在评估MRA对这类人群的保护效果，我们期待未来的研究结果能为非DKD患者的治疗提供更多证据。
图7 非甾体类MRA（非奈利酮为代表）在DKD人群的肾心获益
GLP-1RA类药物
多个研究（如ELIXA、LEADER、SUSTAIN等）显示，GLP-1RA药物能够降低蛋白尿风险，延缓肾功能下降，并减少肾脏终末事件和心血管并发症[10-11]。SUSTAIN-6研究发现，司美格鲁肽将肾脏终末事件风险降低36%，而EXSCEL研究显示艾塞那肽减少了15%的肾脏终末事件风险。FLOW研究表明，68.2%的T2DM合并CKD患者处于高风险阶段，司美格鲁肽显著延缓了eGFR下降（-2.19 vs. -3.36ml/min/1.73m²/年）。
图8 GLP-1RA在CVOT治疗领域RCT研究的肾脏结局
综合管理——心肾代谢同治
全病程管理在CKD的治疗中强调了原发病治疗、生活方式干预以及共同机制预防的重要性。随着CKD综合管理水平的提升，尤其是在药物联合治疗方面取得了重大进展，近30年来CKD的总体进展已显著减缓[12]。研究显示，RASi与SGLT2i或MRA联合用药能将CKD患者的肾脏不良结局风险降低44%，在糖尿病合并CKD患者中风险降低23%。
值得注意的是，使用RASi、SGLT2i和MRA等药物治疗CKD时，可能会在短期内导致eGFR下降，这是药物通过降低肾小球内压以保护肾脏的生理表现。然而，在血容量不足、感染或使用肾毒性药物（如NSAIDs）时，可能加剧肾灌注不足，导致eGFR下降幅度增加。因此，在多类药物联合或序贯治疗时，应严格控制起始剂量和加药时机，将eGFR下降幅度控制在合理范围内，避免不必要的停药和临床获益的减少。此外，对于RASi和MRA相关的高钾血症，通常可以通过纠正可逆因素和药物干预来控制，而非直接减量或停药。
丁小强教授强调，CKD与心血管疾病（CVD）和糖尿病密切相关，三者常共存且相互加重病情。CKD在心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征中的“桥梁”作用尤为重要，强调“心肾代谢同治”策略[13-14]。通过早期全程监测与风险评估、多靶点用药和多学科协作，可全面管理这些共病的进展，降低合并症风险，改善患者的长期预后。
图9 基于“肾脏桥梁效应”，优化CKM管理方案
要点小结
CKD是疾病负担增速最快、增幅最大的慢病之一，应该在全球范围和国家层面尽快将其列入重大慢病管理范畴，加大CKD相关防治研究的投入。
CKD的防治包括原发病的有效治疗、共同机制的阻断（肾保护）、生活方式的调整，以及避免和及时纠正任何额外的肾损伤因素。
原发病的治疗，尤其是针对免疫炎症和代谢机制的干预药物层出不穷，其疗效也日益提高。
基于血流动力学和代谢机制的肾保护干预在CKD治疗中发挥重要作用，临床实践中应根据每位患者的具体情况制定个体化的治疗方案，并在漫长的病程随访中根据病情（肾功能、血钾等）的变化而及时调整，以实现最佳的肾保护作用。
参考文献：
[1] Nat Rev Nephrol. 2024 Jul; 20(7):473-485.
[2] Nat Rev Dis Primers. 2017 Nov 23; 3:17088.
[3] Nat Rev Nephrol. 2020 Jan; 16(1):51-64.
[4] BMJ. 2023;383:bmj-2022-074216.
[5] Lancet. 1997; 349:7857-63.
[6] N Engl J Med. 2007; 345:861-9.
[7] JAMA Intern Med. 2020; 180(5):718-726.
[8] N Engl J Med. 2022; 387:2021-32.
[9] Eur Heart J. 2022 Feb 10; 43(6):474-484.
[10] Curr Probl Cardiol. 2024 Feb; 49(2):102344.
[11] Cell Metab. 2023 Dec 5; 35(12):2104-2106.