从多克隆到单克隆：中国团队揭示早期肿瘤演化奥秘

从多克隆到单克隆：中国团队揭示早期肿瘤演化奥秘

恶性肿瘤一直是人类面临的重大健康威胁之一，其形成机制一直是科学家们不断探寻的重要科学问题。近日，中国科学院深圳先进技术研究院（以下简称“深圳先进院”）合成生物学研究所胡政研究员团队在国际顶尖期刊《自然》上发表重要研究成果，首次揭示了早期肿瘤的多克隆起源和多克隆到单克隆的演化模式，为癌症的精准早期筛查和干预提供了新的科学依据。

传统的“Peter Nowell克隆演化理论”认为，肿瘤由一个携带致癌基因突变的细胞引发，经过不断的细胞分裂和突变，最终形成恶性肿瘤。然而，这一理论一直未能解释肿瘤形成的最初阶段：是一个发生致癌突变的细胞（单克隆起源），还是多个独立突变的细胞（多克隆起源）充当了肿瘤的“原始祖先”？

胡政团队与中山大学贺雄雷教授和何真教授团队合作，历时四年半，运用小鼠模型和高分辨率细胞谱系示踪、单细胞转录组测序等前沿技术，对早期肠癌病变中的克隆结构和细胞相互作用机制进行了深入研究。研究首次揭示了早期肠癌从多克隆到单克隆转变的新模式和关键环节，为理解肿瘤早期演化提供了新的视角。

研究团队开发了基于单碱基编辑器的单细胞谱系示踪技术（SMALT），该技术能够大规模、高精确地重建单细胞谱系树，帮助研究人员梳理出细胞间的发育关系。基于这一技术，研究团队构建了炎症诱导肠癌模型和多发性息肉模型两种经典的小鼠肠癌模型。

研究发现，在早期的多克隆肿瘤中，肿瘤细胞之间存在频繁的细胞间通信，这些通信增强了肿瘤细胞在早期阶段的生存能力。随着时间的推移，一些多克隆群体逐渐消失，最终只剩下一个主导克隆，形成单克隆肿瘤。单克隆肿瘤表现出更高的基因组不稳定性和恶性程度，这表明从多克隆到单克隆的转变可能是肿瘤从“温和”走向“凶恶”的关键一步。

为进一步验证研究结论，研究团队收集和分析了107例未经治疗的散发性息肉和伴有结直肠癌患者的样本。结果显示，约30%的人类肠息肉细胞是多克隆的，展现出更低恶性程度的病理特征。而肠道肿瘤大多由单克隆的癌细胞组成，肿瘤恶性程度比多克隆肿瘤要更高，从而在人体样本中也验证了小鼠实验的结论。

这一发现不仅突破了经典的单克隆起源理论，还为癌症的精准早期筛查和干预提供了新的思路。通过分析多克隆肿瘤中的不同克隆及细胞间相互作用，可以更精确地判断肿瘤的发展潜力和风险等级。未来可以尝试靶向这种细胞间的相互作用，通过干预多克隆肿瘤内的通信机制来延缓或阻止其向单克隆的恶性转化。这种策略可以在肿瘤尚未发展成恶性状态时“釜底抽薪”，阻止其进一步进展。

“该研究标志着对肿瘤早期发生过程的认知迈上了一个新的台阶，不仅突破了经典的单克隆起源理论，还拓展了我们对肿瘤异质性起源及其演化的理解，为精准医学的早期干预策略开辟了新的方向，有望推动肿瘤精准医学向前迈进，为肿瘤防治提供科学依据。”中国工程院院士、北京大学博雅讲席教授詹启敏对该成果评价道。

这一突破性发现不仅为理解肿瘤起源提供了全新的概念框架，也为未来的癌症治疗提供了科学依据。随着研究的深入，我们有望开发出更有效的癌症早期筛查方法和干预策略，为人类健康事业作出重要贡献。