肠道微生物与胆汁酸：揭秘慢性肝病的新视角

肠道微生物与胆汁酸：揭秘慢性肝病的新视角

近年来，科学家们发现肠道微生物在胆汁酸代谢中扮演着至关重要的角色，这不仅影响了我们的消化系统，还与慢性肝病的发生和发展息息相关。北京大学医学部基础医学院姜长涛教授团队等在《Cell》杂志发表的研究论文揭示了肠道微生物对胆汁酸的全新修饰类型及其在代谢相关脂肪性肝炎（MASH）中的作用机制。

胆汁酸是肝脏合成的重要物质，它在肠道中被微生物代谢后，会产生一系列生理活性物质。研究发现，肠道微生物可以通过多种机制影响宿主生理与病理生理功能，其中胆汁酸是沟通宿主与肠道微生物的关键信使分子。

初级胆汁酸，如胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA）在人体肝脏中合成而来，并经由胆囊进入肠道，被肠道微生物代谢为脱氧胆酸（DCA）、石胆酸（LCA）等次级胆汁酸。这些次级胆汁酸通过调控法尼醇X受体（FXR）、胆汁酸G蛋白偶联受体5(TGR5)、维生素D受体(VDR)等宿主受体，在宿主糖脂代谢、免疫应答等多个生理与病理生理过程中发挥关键作用。

胆汁酸代谢异常与慢性肝病

胆汁酸代谢异常会导致细胞损伤，引发慢性肝病。研究发现，胆汁酸稳态失调会改变细胞功能，并导致慢性肝病中的细胞损伤。胆汁酸信号传导与自噬和溶酶体生物学、氧化还原稳态和内质网应激调节之间存在密切联系。

在慢性肝病中，如非酒精性脂肪肝、肝硬化等，胆汁酸代谢异常会导致内质网应激、自噬受损等细胞应激反应，从而加剧肝脏损伤。例如，高浓度的疏水胆汁酸会导致内质网应激，而亲水胆汁酸UDCA则能缓解化学物质诱导的肝细胞内质网应激。

最新研究进展

最新研究发现，肠道微生物对胆汁酸的修饰类型远比我们想象的要丰富。姜长涛教授团队构建了基于点击化学富集策略结合非靶向代谢组学方法的次级胆汁酸挖掘体系，发现肠道菌群对胆汁酸的全新修饰类型—3-酰基化修饰。研究团队发现单形拟杆菌（Bacteroides uniformis）是3-琥珀酰胆酸（3-sucCA）主要的肠道菌来源，并挖掘出3-sucCA合成酶——“BAS-suc”。

临床队列研究显示，3-sucCA与代谢相关脂肪性肝炎（MASH）进程呈显著的负相关性。3-sucCA通过重塑肠道菌群，促进嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）的生长，改善肠屏障损伤，降低慢性低水平炎症，从而逆转小鼠的MASH表型。

基于肠道微生物的治疗新方向

这些发现为慢性肝病的治疗提供了新的思路。通过调节肠道微生物的组成和功能，可以影响胆汁酸代谢，进而改善肝脏健康状况。例如，补充特定的益生菌或通过饮食干预调节肠道微生物代谢产物，可能成为治疗慢性肝病的新方法。

此外，研究还发现肠道真菌在慢性肝病中也发挥着重要作用。一项发表于Front Microbiol的研究采用16S核糖体RNA测序、内部转录间隔序列测序和非靶向代谢组学技术，揭示了肝硬化患者肠道微生物的特征。研究发现，失代偿期肝硬化患者肠道真菌多样性显著降低，某些真菌属的相对丰度发生变化，这为进一步理解肠道微生物与慢性肝病的关系提供了新的视角。

总之，肠道微生物与胆汁酸代谢之间的相互作用为慢性肝病的预防和治疗提供了新的思路。通过调节肠道微生物的组成和功能，可以影响胆汁酸代谢，进而改善肝脏健康状况。未来，基于肠道微生物的治疗策略可能会成为慢性肝病治疗的重要方向。